[發明專利]具有腫瘤誘導分化作用的類維甲酸衍生物及其藥物組合物與用途

有效

• 申請號: 200810110794.1
• 申請日: 2008-05-30
• 公開（公告）號: CN101591280A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 陳飛虎;石靜波;汪淵;李俊;沈娟;阮晶晶;吳繁榮
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學;安徽省新星藥物開發有限責任公司
• 主分類號: C07C403/20
• 分類號: C07C403/20;A61K31/232;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種新的類維甲酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，本發明還涉及所述維甲酸衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法和用途，以及由其制成的藥物組合物，屬于化學和醫藥領域。?

背景技術

癌癥嚴重威脅著人類的生命。據世界衛生組織統計，全世界每年死于癌癥的患者約500萬，因此癌癥的預防與治療任務十分艱巨。藥物治療是癌癥治療的三大療法之一。傳統化學藥物治療惡性腫瘤主要以直接或間接殺傷腫瘤細胞為目的，對正常細胞也有一定程度的殺傷力，毒副作用明顯，加之腫瘤細胞耐藥性的存在，大大限制了該類細胞毒藥物的療效和應用。自從1971年Friend等發現小鼠紅白血病細胞可以貝二甲亞砜誘導分化合成血紅蛋白以來，人們開始逐漸認識到惡性細胞可以應用分化誘導劑使之“逆轉”，向正常細胞回歸，引起學者們的興趣和重視。隨著腫瘤發病學的深入研究，誘導分化療法成為腫瘤治療學的新突破。誘導分化(induction?of?differentiation)是指惡性腫瘤細胞在體內外分化誘導劑作用下，向正?；蚪咏＜毎较蚍只孓D的現象。其著重點不在于直接殺滅腫瘤而是將腫瘤細胞“改邪歸正”，最終治愈腫瘤。有效的分化誘導劑的發現將改變以往殺傷腫瘤細胞為主的治療模式，而形成以控制、調整其生物學行為為主的新療法，最終實現腫瘤的治愈。尤其是近20多年來，隨著腫瘤分子生物學及其技術的長足發展，科學家在誘導惡性腫瘤細胞分化的藥物研究領域取得了豐碩的成果，目前已發現具有分化作用的化合物達百種以上，其中相當一部分已進入I期、II期臨床試驗，少數如維甲酸已作為分化誘導劑用于臨床腫瘤治療和預防，顯示出一定療效，因此分化誘導劑的研究和應用為腫瘤藥物及其藥理學研究開辟了一條廣闊的途徑。?

維甲酸及其類似物(retinoids)是一類維生素A衍生物，包括維甲酸、維胺?酸、維胺酯和天然維生素A等，約有4000多種。維甲酸類化合物廣泛應用于治療多種皮膚病如角化性皮膚病、光老化皮膚病等，但其最引人注目的作用是預防及治療一些惡性腫瘤，包括乳腺癌、皮膚癌、宮頸癌、白血病等。科研人員對該類化合物中的全反式維甲酸和9-順式維甲酸進行了廣泛、深入的研究。它們他們通過參與調節細胞的增殖和分化，具有抗角化、抗增生、促進表皮細胞正常分化的作用，并能通過抑制鳥氨酸脫氫酶的活性干擾腫瘤的發生，可直接抑制皮脂合成和皮脂腺細胞的增殖，以減少皮脂分泌?！居衫?，嚴煌林，維甲酸類化合物及其受體與銀屑病研究進展；醫學綜述2007，13(06)，466-467】。自1988年，上海維甲酸協作組首先使用全反式維甲酸(all-transretinoic?acid，ATRA)誘導分化治療人急性早幼粒細胞白血病，獲得顯著療效，五年臨床總結顯示完全緩解率為86％。目前，全反式維甲酸已經用于急性早幼粒細胞白血病、口腔白斑等惡性腫瘤的治療，已成為治療白血病的首選藥物之一【EvansT?R，K?ayeS?B.Br?J?Cancer，1999，80(1-2)：1-9】。9-順式維甲酸的療效和全反式維甲酸相當而副作用更小，很有希望成為臨床藥物。常見的維甲酸類化合物結構式分別如下：?

但是維甲酸隨著其應用日益廣泛，ATRA引起的不良反應時有發生，主要不良反應如下：1皮膚、粘膜損害；2消化系統的不良反應如惡心、嘔吐、納差、上腹飽脹等消化道反應發生率較高；3神經系統的不良反應，在ATRA治療過程中，患者常出現頭痛、視神經乳頭水腫、腦脊液壓力升高；4骨骼、關節、肌肉不良反應，ATRA引起的骨骼、關節、肌肉疼痛較為常見；5白細胞計數增多，國外報道，ATRA治療APL過程中白細胞增多癥發生率高達30％左右；6維甲酸綜合征(RA-RS)，RA-RS是ATRA治療APL的主要危險，主要表現為發熱及呼吸困難，其它癥狀和體征包括體重增加、肢體遠端水腫、胸水或心包積液以及發作性低血壓，胸片見肺間質浸潤，此外，ATRA還可引起腕管綜合征、嚴重的心臟損害、高血脂和高血胺血癥等不良反應【趙環宇；全反式維甲酸的不良反應；中國藥學雜志1998?33(7)：440-441】，大大限制了藥物的應用，同時快速發展的耐藥與高復發率仍是影響長期療效的兩大障礙，隨著臨床進一步應用，發現其可形成耐藥性并使復發患者難以再次獲得緩解。因此需要改進藥物的療效和拓寬藥物的臨床應用范圍，同時降低藥物的不良反應。因此國內外對維甲酸類的藥物的結構展開大量的結構修飾工作。?