[發明專利]一種治療重癥疾病用的藥物組合物

有效

• 申請號: 200810101223.1
• 申請日: 2008-02-29
• 公開（公告）號: CN101229185A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 王春友;趙剛;吳河水;熊炯炘;王凱;吳國平
• 申請（專利權）人: 北京費森尤斯卡比醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/718
• 分類號: A61K31/718;A61K38/05;A61P43/00
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司
• 代理人: 叢芳;彭曉玲

技術領域

本發明涉及一種用于治療重癥疾病的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

重癥疾病(Critical?Illness)，如敗血癥、創傷、大手術、燒傷、急性胰腺炎等，通常會出現機體免疫系統和細胞介質的激活，吞噬細胞釋放可溶性炎性物質如細胞因子和血管活性物質，這一過程均可能導致危重病患者發生多臟器功能衰竭，并最終導致患者死亡。

全身性炎癥反應綜合征(Systemic?Inflamma?tory?Response?Syndrome，SIRS)是重癥病患者疾病發展過程中很重要的病理生理反應，是機體內促炎癥-抗炎癥自穩失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持續不受控制的炎癥反應，其本質為機體對外來刺激，包括創傷、缺血缺氧、感染等產生的一種炎癥反應狀態。內毒素是全身性炎癥反應(SIRS)的觸發劑，其后有多種細胞因子參與SIRS的最初啟動，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8為最有影響的介質，這些介質被稱為前炎癥介質。

炎癥啟動后激發機體產生眾多的繼發性炎癥介質，加重SIRS的瀑布樣反應，在炎癥介質的作用下，毛細血管內皮細胞損傷、收縮，細胞接連分離、出現裂隙，毛細血管通過性因而增高，血管內白蛋白滲漏到組織間隙，引起組織間隙膠體滲透壓升高、間質水腫，組織缺氧，進而加劇細胞損傷，這種因毛細血管滲透性增高而加劇組織細胞損傷的病理生理過程臨床上稱之為“毛細血管滲漏綜合癥(Capillary?Leakage?Syndrome，CLS)”。持續高水平細胞因子的激活、瀑布樣炎性反應的發生及毛細血管滲漏綜合癥的形成，常常導致患者進一步發展為多器官功能衰竭(MODS)并最終導致患者死亡。

腸粘膜通透性增加是重癥病患者腸屏障功能衰竭的重要表現，由于感染、創傷、休克等因素，患者機體處于高動力及高分解代謝狀態，營養底物尤其是谷氨酰胺缺乏常導致腸粘膜過度調亡甚至壞死，腸粘膜通透性增加，腸道局部淋巴結細胞和肝臟枯否細胞的免疫屏障功能減弱。當腸粘膜通透性增加到一定程度時，大分子物質細菌和內毒素即能穿越損傷的腸粘膜進入組織，發生移位，細菌及內毒素移位不僅造成機體的感染，更重要的是可激活組織內的巨噬細胞等分泌多種炎性介質，激活中性粒細胞產生蛋白分解酶及活性氧，激活補體凝固系統，過度的全身性炎癥反應將導致多臟器功能不全，甚至衰竭。

因此，臨床上對于重癥病患者的治療，除針對原發疾病的治療外，往往采取其他積極的綜合治療措施，努力減輕SIRS及CLS的形成，以改善患者的病理生理狀態，降低并發癥的發生，從而提高危重病患者的存活率。

容量治療是危重病患者重要的救治手段之一，積極的容量治療可以提高危重病患者，尤其是休克患者的血流動力學狀態、改善微循環灌注、提高組織氧供氧耗，從而改善器官功能，減少并發癥的發生。同時，組織細胞因微循環灌注的改善和供氧量的增加，細胞結構和功能得以維持，表現為積極容量治療后毛細血管通透性和腸道粘膜通透性降低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于治療重癥疾病的藥物組合物，使用該藥物組合物將比單純使用羥乙基淀粉溶液進行容量治療或單純補充N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺雙肽，對改善患者細胞功能和腸粘膜通透性將更有效。在對重癥疾病治療的同時使用該藥物組合物，能夠更有效地維護腸道功能，減少細胞損傷，減少腸道液體向第三間隙的大量丟失。

發明人經臨床研究發現，危重病患者由于應激、炎癥反應等刺激，通常處于高分解代謝狀態，如果在進行容量治療的同時補充谷氨酰胺等營養底物，對維持細胞功能和腸粘膜通透性將具有重要的價值。羥乙基淀粉與N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合用，一方面N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺能增強羥乙基淀粉對炎性樣反應的抑制作用，另一方面羥乙基淀粉能促進N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺被組織細胞的攝取，減少N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的臨床使用量，降低治療成本。

本發明提供了一種治療重癥疾病的藥物組合物，其中包含羥乙基淀粉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，兩者的質量比最好為0.05-6.0。

所述羥乙基淀粉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺最好分別以溶液形式存在。