[發(fā)明專利]酪氨酸酞菁類衍生物及其制備方法以及在制備光動(dòng)力藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810098915.5
• 申請日: 2008-05-16
• 公開（公告）號: CN101289450A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏少華;林云;季春;姜巍巍;戴冬平;周家宏
• 申請（專利權(quán)）人: 南京師范大學(xué)
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;C07F5/06;C07F3/06;A61K31/409;A61K31/555;A61P43/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所
• 代理人: 栗仲平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于具有光動(dòng)力活性的光敏劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類酪氨酸取代的酞菁類衍生物，本發(fā)明還涉及該酪氨酸酞菁類衍生物的制備方法及其在制備光動(dòng)力藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動(dòng)力療法(photodynamic?therapy，簡稱PDT)是一種正在研究發(fā)展中的新型臨床治療技術(shù)。光動(dòng)力療法于20世紀(jì)70年代末開始用于惡性腫瘤的臨床診斷和治療研究，90年代開始向某些常規(guī)療法難以治愈的常見病方向發(fā)展，如治療鮮紅斑痣、微血管類疾病、視網(wǎng)膜黃斑變性和動(dòng)脈粥樣硬化等，并取得突出進(jìn)展。在臨床癌癥治療中也已取得了令人矚目的成就，1993年加拿大衛(wèi)生部門首先批準(zhǔn)將Photofrin?II應(yīng)用于膀胱癌和食管癌的光動(dòng)力治療，到目前為止，光動(dòng)力療法在荷蘭、法國、德國、日本和美國等國家相繼獲得批準(zhǔn)。光動(dòng)力療法已被公認(rèn)為臨床上除手術(shù)、放療、化療之外的第4種治療癌癥的方法。但是相對于療法而言，光動(dòng)力藥物的發(fā)展嚴(yán)重滯后，因此，高效、低毒的光敏劑仍是人們大力尋求的目標(biāo)。

目前臨床應(yīng)用最普遍的光療藥物以血卟啉衍生物(HpD)為代表的卟啉類光敏劑(屬于第一代光敏劑)，但是它們的組分復(fù)雜，各種成分在光動(dòng)力損傷過程中的作用至今也未弄清，占藥物總量20-80％以上的非活性成分不僅不能對病變組織產(chǎn)生有效的光動(dòng)力損傷作用，反而成為導(dǎo)致正常組織發(fā)生光敏反應(yīng)的禍?zhǔn)祝瑫r(shí)由于該類光敏劑的紫外吸收光譜在紅光部分的吸收帶很弱，從而造成治療深度不夠。上述這些缺點(diǎn)使HpD臨床應(yīng)用受到一定限制。除此之外，還有一些非卟啉類化合物(被稱為第二代光敏劑)，如酞菁類衍生物、吩噻嗪類陽離子化合物、花菁染料和醌類化合物等。其中引人注意的是酞菁類衍生物，作為第二代光敏劑的典型代表，與其它類型光敏劑相比，具有結(jié)構(gòu)單一、良好的光熱穩(wěn)定性和生理活性、合適的光物理參數(shù)、較佳的吸收波長和較高的摩爾消光系數(shù)等優(yōu)點(diǎn)，因此被公認(rèn)為是一種極有應(yīng)用前景的光療藥物。

但是臨床實(shí)驗(yàn)和相關(guān)研究結(jié)果表明，可用于PDT的酞菁類光敏劑仍然存在一些缺陷，其中最主要的是酞菁類光敏劑在水中主要是以各種類型的聚集體形式存在，不但顯著地降低光敏劑的光敏效率，而且易造成毛血管栓塞。該缺陷嚴(yán)重地限制了酞菁類衍生物在光動(dòng)力療法臨床應(yīng)用領(lǐng)域中的進(jìn)一步拓展。目前從事酞菁類衍生物研究的工作者合成一系列新型的酞菁類衍生物，如周邊帶有不同水溶性基團(tuán)(羧基、璜酸基、磷酸酯基、胺基、葡萄糖基等)的酞菁類衍生物、軸向配位的水溶性酞菁類衍生物、樹枝狀酞菁化合物和兩親性酞菁類衍生物，但是到目前為止，在考慮光敏劑光敏活性的前提下，上述的各類衍生物還不能達(dá)到解決其在水溶液中堆積的目的。另外，研究工作者還嘗試使用表面活性劑膠束或脂質(zhì)體包裹等技術(shù)，雖然這些技術(shù)可以較好地解決酞菁光敏劑分子的堆積問題，但由于體系的穩(wěn)定性和生物相容性等問題，極大地限制了這些技術(shù)在實(shí)際治療中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對酞菁類光敏劑在水溶液中堆積度高的缺陷，提供了一種酪氨酸酞菁類衍生物。本發(fā)明還將提供該的酪氨酸酞菁類衍生物的制備方法。通過該制備方法獲得的酪氨酸酞菁類光敏劑不但能有效地解決酞菁光敏劑存在的缺點(diǎn)，而且可以提高其生物相容性和選擇性，可應(yīng)用為光動(dòng)力治療癌癥的光敏劑。

完成上述發(fā)明任務(wù)的技術(shù)方案是，一種酪氨酸酞菁類衍生物，其特征在于，所述的酪氨酸酞菁類衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下圖所示：

式中M＝Zn或Al等，R＝H、Na或CH₂CH₃等。

氨基酸是人類生命體系所必需的化合物，它們不但具有許多生理功能，而且在藥物研究領(lǐng)域也得到廣泛的應(yīng)用，尤其是氨基酸中的酪氨酸能識別脫氧核糖核酸(DNA)特定的結(jié)構(gòu)，即具有對DNA的定位能力，可以使藥物具有靶向功能。因此，用酪氨酸修飾酞菁分子，不但可以通過兩性離子的引入調(diào)節(jié)酞菁類衍生物的親水性與親油性平衡，降低其在水溶液中的堆積度，而且還能改善其生理相容性，提高其靶向功能，最終增強(qiáng)該類光敏劑的光敏活性。

本申請完成第2個(gè)發(fā)明任務(wù)的方案是，一種酪氨酸酞菁類光敏劑的制備方法，其特征在于，步驟如下：

(1)胺基已被保護(hù)的酪氨酸與4-硝基鄰苯二腈反應(yīng)得到中間體(II)；

(2)在二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中脫去Boc，得到中間體(III)；

(3)將含有含有酪氨酸的二腈中間體進(jìn)行環(huán)化，即可得到酪氨酸酞菁類衍生物(I)。

反應(yīng)歷程中Boc是指二碳酸二叔丁酯，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺，DBU是指1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7。