[發明專利]最小化與奧昔布寧療法有關的副作用

無效

• 申請號: 200810098622.7
• 申請日: 2001-04-24
• 公開（公告）號: CN101305994A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發明（設計）人: S·W·桑德斯;C·D·艾伯特
• 申請（專利權）人: 沃特森藥物公司
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61K9/00;A61K9/70;A61K47/10;A61K47/14;A61P13/10;A61P25/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙蓉民;路小龍

本申請是分案申請，原申請的申請日為2001年4月24日，申請號為01809980.7(PCT/US01/13135)，發明名稱為“最小化與奧昔布寧療法有關的副作用”。

發明領域

本發明涉及用于最小化與奧昔布寧療法有關的藥物副作用的組合物和方法.因此，本發明涵蓋藥物科學、醫學和其他健康科學的領域.

發明背景

口服奧昔布寧目前用于治療各種形式的膀胱活動過度和尿失禁。確切地說，奧昔布寧有效治療神經原性膀胱障礙。這類障礙的緩解歸因于抗膽堿能與抗痙攣作用，這種作用是由奧昔布寧賦予副交感神經系統和尿道膀胱逼肌的。

一般認為，盡管這種抗膽堿能活性有助于奧昔布寧的臨床有用性，不過它也有助于某些不適的藥物副作用，例如口干、頭暈、視覺模糊和便秘。更具體而言，這些體驗一般歸因于奧昔布寧的活性代謝產物、例如N-脫乙基奧昔布寧的有無與多少.在大多數使用目前的奧昔布寧制劑的患者中都觀察到了上述藥物副作用.在有些情況下，這些副作用嚴重到足以迫使患者中斷治療.

有鑒于此，迫切需要用于給以奧昔布寧的組合物和方法，幫助最小化上述藥物副作用的發生率和/或嚴重性.

發明概述

因此，本發明提供最小化與奧昔布寧療法有關的藥物副作用的方法，該方法包含對受治療者給以包含奧昔布寧的藥物組合物的步驟，以便奧昔布寧血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)與奧昔布寧代謝產物之比為約0.5∶1至約5∶1.藥物副作用可以是由奧昔布寧給藥所導致的任何副作用，例如在本質上是抗膽堿能的和/或抗毒蕈堿的。

已知的奧昔布寧副作用的具體實例包括但不限于：胃腸/泌尿生殖作用、神經系統作用、心血管作用、皮膚病學作用和眼部作用等.

可用于與本發明方法聯用的釋放制劑包括但不限于：口服、腸胃外、透皮、吸入或可植入制劑.在本發明的一個方面，該釋放制劑是透皮釋放的制劑.

奧昔布寧具有手性分子中心，于是存在(R)-與(S)-異構體。被代謝后，奧昔布寧生成代謝產物，例如N-脫乙基奧昔布寧，它也可以存在(R)-與(S)-異構體或其組合。本發明的方法具體涵蓋奧昔布寧及其任意對應的代謝產物的每種異構體。例如，在一方面，(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均血漿AUC比為約0.7∶1。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.4∶1至約1.6∶1。在一方面，該平均AUC比可以是約1∶1。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.5∶1至約1.3∶1。例如，該平均AUC比可以是約0.9∶1.在另一方面，代謝產物的平均峰血漿濃度可以小于約8ng/ml。

還提供用于對受治療者給以奧昔布寧的藥物組合物，包含提供奧昔布寧與奧昔布寧代謝產物的AUC比從約0.5∶1至約5∶1的奧昔布寧。

適合于該組合物的劑型實例包括：口服、腸胃外、透皮、吸入或可植入類型的組合物。在一方面，該組合物是透皮組合物。

組合物可以含有各種(R)-與(S)-異構型的奧昔布寧或其混合物。進而，組合物還可以包括(R)-與(S)-異構型的奧昔布寧代謝產物。在本發明的一個方面，組合物的(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.7∶1.在另一方面，本發明組合物的(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.4∶1至約1.6∶1。在另外一方面，該比例為約1∶1。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比可以是約0.5∶1至約1.3∶1。在一方面，該比例為約0.9∶1。在另外一方面，平均峰代謝產物血漿濃度可以小于約8ng/ml。

本發明的組合物可以包括藥學上可接受的載體和其他成分，視具體劑型的特定需要而定.這類成分是本領域技術人員熟知的。例如參見Gennaro，A.Remington：The?Science?and?Practice?of?Pharmacy(Remington：藥學科學與實踐)第19版(1995)，全文引用在此作為參考文獻.例如，透皮制劑包括但不限于滲透增強劑、抗刺激劑、粘性調節劑及其組合。

已經相當廣泛地概述了本發明的重要特征，以便可以更好地理解下列詳細說明，更好地領會本發明對本領域的貢獻。結合附圖和權利要求書，本發明的其他特征將因下列發明的詳細說明而變得更加清楚，或者可以通過本發明的實施而獲悉。

附圖的簡要說明