[發明專利]一種高純度美洛西林鈉及其粉針生產方法

在審

• 申請號: 200810097538.3
• 申請日: 2008-05-12
• 公開（公告）號: CN101265264A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 邱民
• 申請（專利權）人: 海南百那醫藥發展有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;A61K9/14;A61K31/431;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備高純度美洛西林鈉的方法，還涉及一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術：

美洛西林鈉為半合成青霉素類抗生素，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。對大腸埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動桿菌屬等的抗菌活性強于羧芐西林、氨芐西林；對吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強于羧芐西林和磺芐西林；對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌的抗菌活性與羧芐西林相似，而對糞鏈球菌的抗菌活性比羧芐西林、磺芐西林優越。對脆弱擬桿菌等大多數厭氧菌具有較好抗菌作用。本品體外試驗表明其對細菌所產生的(內酰胺酶不穩定。本品與慶大霉素、卡那霉素等氨基糖苷類抗生素聯合應用有顯著協同作用。

適用于大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統、泌尿系統、消化系統、婦科和生殖器官等感染，如敗血癥、化膿性腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染。

注射用美洛西林鈉粉針劑已廣泛應用于臨床，是目前應用最廣泛的抗生素藥物之一，其制劑都是由美洛西林鈉原料經無菌分裝制得。大多數美洛西林鈉原料存在純度不高，溶解后澄明度差，水溶液中穩定性差的問題，這也是所有抗生素類藥物的共性問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備高純度美洛西林鈉的方法，同時還提供一種用所述方法制備美洛西林鈉粉針劑的方法。

為實現上述發明目的，本發明技術方案如下：

本發明提供一種制備高純度美洛西林鈉的方法，其特征在于美洛西林鈉粗品通過包括以下步驟的方法制得純度不低于99％的美洛西林鈉精制品：

(1)美洛西林鈉粗品用大孔樹脂吸附(優選為D1300大孔樹脂)分離；

(2)步驟(1)所得產品用凝膠柱(優選為交聯葡聚糖凝膠柱)純化，得到美洛西林鈉精制品。

本發明還提供一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)美洛西林鈉粗品用大孔樹脂吸附(優選為D1300大孔樹脂)分離；

(2)步驟(1)所得產品用凝膠柱(優選為交聯葡聚糖凝膠柱)純化，收集美洛西林鈉含量不低于99％的組分；

(3)步驟(2)所得美洛西林鈉精制品經活性炭脫色，用微孔濾膜過濾后，冷凍干燥，粉碎至50-200目、優選60-100目的細粉，然后在無菌室內100級條件下分裝，制得美洛西林鈉粉針劑。

本發明上述所述的方法，其中步驟(1)中大孔樹脂分離用純凈水或者蒸餾水作為洗脫劑進行洗脫。

其中，上述所述的方法，其中步驟(2)中用交聯葡聚糖凝膠柱，優選為SephadexC系列的凝膠柱，更優選為SephadexC₁₅、SephadexC₂₅或SephadexC₅₀的柱，進行純化，用0.05～0.2mol/L濃度的鹽溶液作為洗脫劑，收集美洛西林鈉含量不低于99％的組分。

上述所述的方法，其中所述的鹽溶液選自甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液和乳酸銨溶液。

上述所述的方法，其中凝膠柱洗脫溫度為4℃～35℃，優選20℃～30℃。

上述所述的方法，其中步驟(3)中用0.22μm微孔濾膜過濾。

本發明上述所述的方法，其中步驟(1)中美洛西林鈉粗品是由美洛西林酸粗品加氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉后形成的。

作為本發明一具體實施方式，提供了一種制備高純度美洛西林鈉的方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)美洛西林酸粗品中加入氫氧化鈉，形成美洛西林鈉粗品；

(2)步驟(1)的美洛西林鈉粗品用D1300大孔樹脂吸附分離，用蒸餾水進行洗脫，收集美洛西林鈉洗脫液；

(3)步驟(2)所得美洛西林鈉洗脫液濃縮后進行凝膠柱層析，柱填料選用Sephadex?C系凝膠，用0.05～0.2mol/L濃度的甲酸銨溶液、乙酸銨溶液、丙酸銨溶液或者乳酸銨溶液洗脫，洗脫溫度4～30℃，收集美洛西林鈉含量不低于99％的組分。

作為本發明另一具體實施方式，提供了一種制備美洛西林鈉粉針劑的方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)美洛西林酸粗品中加入氫氧化鈉，形成美洛西林鈉粗品；

(2)步驟(1)的美洛西林鈉粗品用D1300大孔樹脂吸附分離，用蒸餾水進行洗脫，收集美洛西林鈉洗脫液；