[發明專利]一類葛根素衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 200810097463.9
• 申請日: 2008-05-27
• 公開（公告）號: CN101591370A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 梁劍平;王曙陽;郭志廷;郭文柱;尚若峰;劉宇;王學紅;郭延生;華蘭英
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;A61P9/00
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司
• 代理人: 夏晏平

技術領域

本發明涉及化合物的合成領域，尤其涉及葛根素衍生物的合成。

背景技術

葛根素是由豆科植物野葛(Pueraria?lobata(wild.)Ohwi)或甘葛藤(Puerariathomsonii?Benth.)的干燥根中提取出的一種黃酮苷，化學名為4′，7-二羥基-8-D-葡萄糖基異黃酮。藥理實驗表明葛根素具有降低血管阻力，改善腦及冠脈循環，降低心肌耗氧量等作用，對視網膜栓塞、心肌梗塞等疾病有良好的防治作用。但由于其異黃酮結構水溶性和脂溶性都較差，生物利用度低，限制了其生物活性的發揮和臨床應用。因此，尋求合適的方法提高葛根素的脂溶性和水溶性，對提高其生物利用度，增強藥理活性具有重要意義。大部分藥物的療效是由藥物分子與生物受體分子間的相互作用而產生的，因此，藥物分子的大小、形狀、空間結構及其溶解性能對藥效影響很大。所以除了設計新劑型外，還可以通過結構修飾改變其空間構型，以改善葛根素的水溶性和脂溶性，從而增強葛根素的藥理活性和藥效。

目前關于葛根素結構改造與修飾的研究尚有報道，1999年楊若林等分別選擇了對葛根素脂溶性、水溶性有較大影響的基團，用醚化及?；姆椒▽Ω鸶氐姆恿u基和糖C-6″醇羥基進行了修飾，得到了10個葛根素衍生物。為了進一步研究羥乙基化葛根素的生理活性，2002年候殿杰等用環氧乙烷法對葛根素的酚羥基進行了乙?；S后更多的學者進行了類似的研究。由上可知，葛根素的結構修飾目前主要集中在酚羥基和糖C-6″醇羥基，但反應過程中結合或屏蔽了葛根素的主要官能團-酚羥基，從而降低了物質本身的生物活性。因此，尋求合適的化學修飾方法，得到生理活性更強的新一代葛根素具有重要的意義。

發明內容

本發明目的為提供一種成本較低，操作簡單，水溶性和生物學活性高，相對產率較高的一類葛根素衍生物的合成方法。

實現上述發明目的的技術方案如下：

仲胺先和甲醛發生Mannich反應生成Mannich堿，Mannich堿再和葛根素酚羥基鄰位發生縮合反應生成葛根素衍生物。

本發明所用的仲胺為：鹽酸二甲胺或二乙胺或嗎啉或N-甲基哌嗪或六氫吡啶或四氫吡咯。

本發明具有以下有益效果：

1、本發明的葛根素衍生物的合成方法不但避免了葛根素的主要官能團-酚羥基被結合或被屏蔽，也為異黃酮類化合物的結構修飾提供了一種新的方法。

2、采用本發明的合成方法制備的6種葛根素衍生物經過藥理學試驗，表明其對兔眼內組織(脈絡膜、視網膜、睫狀體、虹膜)的血流量有明顯的促進作用。

3、本發明的葛根素衍生物的合成方法操作簡單，成本低廉，產率高，易于工業化應用。

附圖說明

圖1為3′-亞甲基-二甲胺-葛根素的紅外光譜圖

圖2為3′，5′-亞甲基-二乙胺-葛根素的紅外光譜圖

圖3為3′-亞甲基-嗎啉-葛根素的紅外光譜圖

圖4為3′-亞甲基-N-甲基哌嗪-葛根素的紅外光譜圖

圖5為3′-亞甲基-六氫吡啶-葛根素的紅外光譜圖

圖6為3′-亞甲基-四氫吡咯-葛根素的紅外光譜圖

具體實施方式

實施例13′-亞甲基-二甲胺-葛根素的合成

鹽酸二甲胺先和甲醛發生Mannich反應生成亞甲基-二亞胺，亞甲基-二亞胺再和葛根素酚羥基鄰位發生縮合反應生成3′-亞甲基-二甲胺-葛根素。

(1)二甲胺水溶液的配制

精密稱取30g鹽酸二甲胺(CH₃)2NH.HCL，然后加入一定量的蒸餾水配制成50-70％的水溶液；

(2)雙-(二甲胺)甲烷的合成

在冰浴冷卻下，加入5-25ml?37％-40％的甲醛水溶液于100mL的三口圓底燒瓶中，在攪拌的情況下，加入0.25-0.45mol二甲胺水溶液(用滴液漏斗滴加，維持反應溫度低于50℃)，滴加完畢，在室溫下攪拌15-45分鐘，然后加入固體NaOH至溶液形成兩相，分出上層，用固體氫氧化鈉干燥，放置過濾，常壓蒸餾，收集83℃的餾分，其合成路線如下：

(3)3′-亞甲基-二甲胺-葛根素的合成

精確稱取0.1-0.25g葛根素精品于100mL三口圓底燒瓶中，加入5-16ml無水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.1-0.25g雙-(二甲胺)甲烷，加熱回流，TLC跟蹤反應，至反應完全約需2-6小時，停止反應后減壓蒸除溶劑，所得產物經硅膠柱分離(CH₃Cl-CH₃OH，4∶1)，得到固體結晶(66mg，收率45％)。合成路線如下：