[發明專利]鹽酸頭孢唑蘭的制備方法、鹽酸頭孢唑蘭粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200810094043.5
• 申請日: 2008-04-28
• 公開（公告）號: CN101265267A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 劉保起;李明華;孫松
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;A61K9/14;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王明霞;孫念萱

技術領域

本發明屬于藥物合成及其制劑領域，具體地說涉及一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法、鹽酸頭孢唑蘭粉針劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸頭孢唑蘭(cafozopran?hydrochloride)由日本武田藥品工業公司開發研制，于1995年在日本上市，商品名為Firstcin。鹽酸頭孢唑蘭對包括葡萄球菌在內的革蘭陽性菌以及包括綠膿桿菌的革蘭陰性菌均具有抗菌作用，為第四代注射用頭孢菌素。

鹽酸頭孢唑蘭(Cefozopran?Hydrochloride)分子式：C₁₉H₁₇N₉O₅S₂·HCl，分子量：551.99，化學名稱：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]噠嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.單鹽酸鹽，化學結構式為式(I)。

式(I)

EP0203271公開了一種頭孢唑蘭3位四級銨甲基結構的制備方法，是以3位為羥甲基的頭孢中間體，在磷酸鄰亞苯基酯存在下與咪唑并[1，2-b]噠嗪對接。該方法起始原料不易得，不能較經濟地制備產品。

J.Antibio.，1992，45(5)，709-720報道了一種鹽酸頭孢唑蘭的合成方法，是以7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(7-AACA)為原料，在雙(三甲基硅基)乙酰胺作用下，與2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)甲氧亞胺基乙酰氯縮合得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亞胺乙酰胺基]-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，再與咪唑并[1，2-b]噠嗪發生取代反應，得到鹽酸頭孢唑蘭。該方法所用的起始原料也不易得，并且產物需要經色譜分離，不適合工業化生產，另外該方法的總收率只有11.6％(以7-AACA計)。

“鹽酸頭孢唑蘭的合成”(宮平，趙燕芳，等.鹽酸頭孢唑蘭的合成[J]，中國藥物化學雜志，2006，16(2)：91-92)報道了一種鹽酸頭孢唑蘭的合成方法，是以7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ACA)為原料，經與甲乙酸酐反應保護7位氨基后，3位與咪唑并[1，2-b]噠嗪發生取代反應，再經稀鹽酸脫去保護基即得7-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-1-基)3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽。7-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-1-基)3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽與2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亞胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯進行縮合得鹽酸頭孢唑蘭。此方法所用原料在國內市場上易于得到，取代反應和脫保護反應采用“一勺燴”工藝，中間體不需分離，各步反應條件吻合，后處理簡便，所得產品的純度高，避免了柱色譜分離，但總收率太低，只有12.9％。

CN200510064421.1公開了一種“一鍋法”制備頭孢唑蘭及其中間體的方法，該方法是以工業生產上易得的7-ACA或其衍生物為原料，在三甲基碘硅烷存在下，與咪唑并[1，2-b]噠嗪反應，以“一鍋法”制備頭孢唑蘭中間體或直接制備頭孢唑蘭的。該方法中頭孢唑蘭的收率提高到了60％。

200610099319.X公開了一種非溶劑化的頭孢唑蘭鈉晶性結晶及其制備方法。該非溶劑化的頭孢唑蘭鈉結晶是用溶媒結晶法制備的頭孢唑蘭鈉鹽結晶，該頭孢唑蘭鈉結晶為不溶劑化結晶，40℃以下真空干燥即可使其溶劑殘留達到0.5％以下。

此外，日本上市的產品為原料鹽酸頭孢唑蘭及制劑注射用鹽酸頭孢唑蘭，原料是非無菌制劑，制備注射劑時加入碳酸鈉成鈉鹽后凍干，上市頭孢唑蘭由于制備的鹽酸頭孢唑蘭與常用的溶劑均產生溶劑化，如要除去這些溶劑十分困難，文獻報道是采用超臨界萃取除去溶劑，這樣會使過程復雜，同時也無法制備無菌原料，如采用加熱方法除溶劑，對于丙酮試驗證明需80℃真空干燥方可去除，試驗也證實無法用乙醚等低沸點的溶劑洗去丙酮，若用高濕空氣除去溶劑會導致水份含量偏高，另外如采用鹽酸頭孢制成無菌原料，工藝復雜，制備的制劑在混入碳酸鈉后溶解困難，需強烈振搖，且通常產品的澄明度不合格。