[發(fā)明專利]白芨膠為載體的雷帕霉素眼內(nèi)植入型釋藥系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810093989.X
• 申請日: 2008-04-25
• 公開（公告）號(hào): CN101269220A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳祥根;史偉云;謝立信
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省眼科研究所
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K31/436;A61P27/02;A61P37/06;C08B37/00
• 代理公司: 青島海昊知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 張中南

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一鐘眼內(nèi)植入型釋藥系統(tǒng)，特別涉及到一種以白芨膠作為藥物載體的雷帕霉素長效眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)——白芨膠為載體的雷帕霉素眼內(nèi)植入型釋藥系統(tǒng)。

背景技術(shù)

角膜移植是治療角膜盲的重要復(fù)明手術(shù)，也是治療某些頑固角膜病變的主要措施。角膜移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)仍為角膜移植失敗的首要原因。尤其是血管化角膜及多次角膜移植等高危角膜移植的患者，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)60％以上，大大降低了角膜植片的存活率。其中角膜新生血管化是高危角膜移植的最主要、最常見的因素。因此在角膜移植后抑制免疫排斥反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)如能夠有效地控制角膜新生血管的生成，則可大大提高角膜植片的存活率，延長植片的透明時(shí)間。

雷帕霉素(Rapamycin，商品名Sirolimus)是一種新型強(qiáng)效的免疫抑制劑，具有抑制角膜新生血管的增殖，對其降低角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)和延長植片存活時(shí)間起著重要的作用。目前雷帕霉素僅有全身制劑，但全身用藥眼內(nèi)藥物濃度低，療效差。雷帕霉素屬脂溶性藥物，溶解性差、治療窗口窄，尚不能在眼科廣泛應(yīng)用。對此，山東省眼科研究所開展了雷帕霉素眼內(nèi)植入型緩釋系統(tǒng)(專利申請?zhí)?00410086255.0)的研究，使用的載體限于膠原、殼聚糖(幾丁質(zhì))、PGA(聚羥基乙酸)、PLA(聚乳酸)、EVA(聚乙烯醋酸乙酸酯)及其共聚物PLGA(羥基乙酸與乳酸的共聚物)、PGLC(乙交酯一丙交酯一己內(nèi)酯三元無規(guī)共聚物)等，載體沒有治療作用，僅為一種載體而已。

但角膜新生血管的生成是一個(gè)及其復(fù)雜的病理過程，其發(fā)生與促血管生成因子增加、抑制血管生成因子減少、炎癥反應(yīng)等多個(gè)因素有關(guān)，這些因素之間具有代償性，一個(gè)因素作用受到抑制，其它因素作用就可代償性地增強(qiáng)，如促血管生成因子VEGF的表達(dá)受到抑制，成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和白介素6(IL-6)等促血管生成因子表達(dá)則會(huì)相應(yīng)增加，產(chǎn)生“耐受性”。如能聯(lián)合用藥或使用有抑制新生血管作用的載體來制備緩釋劑而同時(shí)作用于角膜新生血管生成病理過程的各個(gè)通路，則能有效地增強(qiáng)藥效，減少藥物用量，同時(shí)也減少了不良反應(yīng)和耐受性的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種以白芨膠作為藥物載體的雷帕霉素長效眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，以彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足。

本發(fā)明是在原雷帕霉素眼內(nèi)植入型緩釋系統(tǒng)(專利申請?zhí)?00410086255.0)研究基礎(chǔ)上，創(chuàng)造性地使用白芨膠作為緩釋載體。研究發(fā)現(xiàn)，白芨膠本身具有很強(qiáng)的抑制眼新生血管的作用，包括角膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜新生血管在內(nèi)的眼新生血管，且作用機(jī)制和雷帕霉素不一致，同時(shí)，自芨膠體內(nèi)生物降解，緩慢釋放出抗血管增生藥物雷帕霉素，兩者聯(lián)合使用，同時(shí)作用于角膜新生血管生成病理過程的各個(gè)通路，可使植入劑發(fā)揮雙重、協(xié)同的治療作用，取得更佳的防治高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)和新生血管增殖的效果。但商品化白芨膠系雜質(zhì)多、分子量分布廣，僅限于口服或是外用，不適合眼內(nèi)應(yīng)用。將普通白芨膠商品進(jìn)行多級(jí)純化，得到滿足眼科應(yīng)用要求的精制白芨膠。

本發(fā)明包括作為藥物的雷帕霉素和載體，其特征在于載體是白芨膠，該白芨膠主要成分為由甘露糖和葡萄糖以1∶4聚合而成的葡配甘露聚糖，平均分子量在65000～150000，白芨膠以葡配甘露聚糖計(jì)，含量＞85％，而其中作為藥物的雷帕霉素加入量為載體干重計(jì)0.05％～50％。

上述的白芨膠優(yōu)選平均分子量99658道爾頓。

上述的白芨膠中可加入起固化作用的交聯(lián)劑，而將載體之間或藥物與載體之間進(jìn)行交聯(lián)耦合，更增加載體的載藥量，減少突釋，增強(qiáng)藥物緩釋效果。交聯(lián)劑為甲醛、戊二醛、乙二醇雙縮水甘油醚、丙二醇雙縮水甘油醚或丁二醇雙縮水甘油醚，交聯(lián)劑入量為白芨膠和交聯(lián)劑的質(zhì)量比為100∶0.01～20。

上述白芨膠中可加入以白芨膠干重計(jì)0.5～40％的白蛋白、明膠或阿拉伯膠。

本發(fā)明所需的白芨膠以如下工藝提取和純化方法包括粗多糖提取和分離純化：

一、粗多糖提取

將白芨塊莖干制品粉碎、過篩、烘干，加20倍體積蒸餾水，60℃回流提取4h。重復(fù)提取一次。合并兩次提取液。離心，取上清，70℃減壓濃縮，加三倍體積95％乙醇沉淀。離心收集沉淀，冷凍干燥，得粗白芨膠(簡寫為BRO)，即得到普通的商品白芨膠。

二、分離純化

將BRO溶于最小體積水中，Sevag法脫蛋白至考馬斯亮藍(lán)G-250法檢測幾無蛋白質(zhì)被測出，然后用對流水透析三天，真空冷凍干燥，得一級(jí)純化白芨膠——BR1；