[發明專利]取代的噻唑烷二酮衍生物,其制備過程及其藥學用途

無效

• 申請號: 200810091992.8
• 申請日: 1998-12-14
• 公開（公告）號: CN101318956A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: I·R·林奇;B·M·喬達賴;M·J·薩瑟
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩比徹姆有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/425;A61K31/44;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 林森

本申請是申請號為98812091.7、申請日為1998年12月14日、 同題的申請的分案申請。

本發明涉及一種新的藥物、該藥物的制備過程以及該藥物在治 療中的用途。

國際專利申請公布號WO/94/05659公開了一些具有降血糖和降 血脂活性的噻唑烷二酮，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙 氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽(后文也稱其為“化合物(I)”)。

化合物(I)僅以無水形式被公開。現已發現化合物(I)存在新的水 合物形式，后者特別適合于大量制備和處理。這種高效、經濟和可 重復生產的制備過程尤其適用于大規模生產。

該新的水合物還具有有用的藥學性質，已表明它可具體用于治 療和/或防治糖尿病、糖尿病相關癥狀及其并發癥。

因此，本發明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐 基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物(“水合物”)，該水合物特征 在于：

(i)含有0.3～0.6摩爾當量(molar?equivalents)的水；和

(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm^-1處峰的紅外 光譜；和/或

(iii)提供含有1758，1610，1394，1316和1289cm^-1處峰的拉 曼(Raman)光譜；和/或

(iv)提供含有基本如表1所列化學位移的固態核磁共振譜；和/ 或

(v)提供基本如圖4所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。

該水合物合適的含水量范圍是0.3～0.5摩爾當量，例如0.4摩爾 當量。

一個有利方面是，該水合物提供與圖1基本一致的紅外光譜。

一個有利方面是，該水合物提供與圖2基本一致的拉曼光譜。

一個有利方面是，該水合物提供與圖3基本一致的固態核磁共 振譜。

該水合物可以某些無水形式存在，當它與液態或蒸汽形式的水 接觸時可逆地轉變成為該水合物。本發明包含所有這些可逆的可重 新水合形式的該水合物。

本發明包括分離的純凈形式的該水合物，或與其他物質，例如 已知的化合物I的無水形式，前述可逆的可重新水合形式或其它任何 物質混合的形式。

因此，在一方面提供分離形式的該水合物。

另一方面提供純凈形式的該水合物。

再一方面提供晶體形式的該水合物。

本說明書還提供該水合物的制備過程，其特征在于5-[4-[2-(N-甲 基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽從含水 乙醇，較有利地從含水的變性酒精中結晶。

合適的含水乙醇中含有2％至15％(體積)的水，例如5％至15％(體 積)的水，優選7％至12％(體積)的水，特別是10％至12％，例如10％ 體積的水。

其它含水溶劑也可用于制備該水合物，例如異丙醇、乙腈、四 氫呋喃、丁酮、乙酸乙酯或乙酸，或它們的混合物。采用的每種可 選擇的溶劑的精確含水量取決于所選的特定溶劑，但含水量的典型 范圍是2％至15％(體積)的水，例如3％。對于某些溶劑，如乙酸乙 酯，低至1％(體積)水平的水即可獲得該水合物(由此提供在適當溶劑 中的1％至15％(體積)水的合理范圍)。或者，該水合物從含有少量(例 如2～5％(體積))有機酸如乙酸的水中結晶獲得。

結晶和重結晶通常在低于室溫下進行，例如0～30℃范圍內如 25℃；或者，結晶可在較高溫度下開始，例如30℃～60℃如50℃， 然后任溶劑溫度冷卻至室溫或低溫，例如0℃～30℃的范圍內如20℃ 下完成。

可通過該水合物晶體的晶種誘導結晶，但這不是必須的。

化合物I按照已知方法制備，如WO94/05659中公開的那些。 WO94/05659的公開內容作為參考并入本說明書中。

當本說明書使用術語“預防與糖尿病相關的疾病”時，包括治 療如胰島素抗性、糖耐量損害、高胰島素血癥和妊娠期糖尿病癥狀。

糖尿病尤指II型糖尿病。