[發明專利]一種富馬酸尼唑苯酮凍干粉及其制備方法

有效

• 申請號: 200810090671.6
• 申請日: 2008-04-09
• 公開（公告）號: CN101254175A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 劉保起;李明華;宋良偉
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4164;A61P9/10
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，本發明涉及一種凍干制劑，特別是涉及一種富馬酸尼唑苯酮凍干粉及其制備方法。

背景技術

富馬酸尼唑苯酮(Nizofenone?fumarate)，CAS：54533-85-6，分子式：C₂₅H₂₅ClN₄O₇，分子量：528.88，結構式：

本品由日本Welfide公司研制開發，1988年在日本上市。1991年由Hanall公司在韓國上市。本品為新型咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復錐體束功能。動物實驗還表明，本品可顯著地延長缺血或缺氧條件下腦細胞的生存時間，從而改善腦細胞在缺氧后引起的一系列癥狀。

經藥理實驗證明富馬酸尼唑苯酮對缺血性腦功能障礙具有改善作用，在缺血和缺氧的動物模型中，可延長生存期，適用于蛛網膜下腔出血急性期(輕至中度)缺血所致腦障礙的改善。

富馬酸尼唑苯酮用于治療缺血所致的腦功能障礙，尤其是蜘蛛網膜下腔出血急性期時，以及其他類型的腦出血所致的急性腦缺血。

美國專利US3915981公開了一種尼唑苯酮及其鹽的合成方法，并提到了其可制備為片劑、粉針劑和注射液。其中片劑組成為1份主料、66.3份乳糖、25份玉米淀粉、6份微晶纖維素、1份甲基纖維素和0.7份硬脂酸鎂組成；粉針為1份主料、88份乳糖、10份微晶纖維素和1份甲基纖維素；注射液為將0.1mg或0.5mg主料溶解在5％的葡萄糖水中配制成1ml的溶液。其中片劑口服時需經胃腸道，受首過效應的影響藥效較差。粉針劑所使用微晶纖維素水中溶解度較差，且富馬酸尼唑苯酮自身水中溶解性也較差，使用時容易產生不溶物，作為注射劑來用是很危險的。而其注射液貯備起來比較麻煩，容易分解變質。

目前市面銷售富馬酸尼唑苯酮制劑多為水針劑，在使用過程中多有不便：1、在實際操作中需多次抽用液體，制劑極易被細菌污染，造成熱原不合格。2、實際臨床中，多種病癥要求減少病人輸液量，而用水針無法解決。3、在寒冷季節，特別是在北方及高寒地區的運輸及貯藏均存在不便之處。4、液體制劑破損，對包裝極易造成污染。5、應用范圍較窄。而現有技術所公開的粉針劑有采用了不適合的輔料。有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明目的之一在于提供一種對光、熱、氧、水等性能穩定，無污染，應用范圍廣，并便于操作、運輸和貯藏的富馬酸尼唑苯酮凍干粉。

本發明另一目的在于提供一種適合規模化生產的富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述凍干粉含有富馬酸尼唑苯酮和可藥用輔料，所述藥用輔料選自賦形劑、增溶劑、pH調節劑。

上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一種，所述增溶劑為吐溫80、羥丙基β環糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一種，所述pH調節劑為無機酸或堿或二者組合。

上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑為甘露醇；所述增溶劑為吐溫80；所述pH調節劑為鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中一種或幾種組合。

上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述pH調節劑用量為將凍干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調節為3～11。

上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述pH調節劑用量為將凍干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調節為3～11。

上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.5～3倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.2～1倍，所述pH調節劑用量為將凍干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調節為3～4。

本發明為使得所述富馬酸尼唑苯酮凍干粉更加穩定、外觀飽滿、溶解性好，經過摸索，在處方中加入賦形劑，以改善凍干粉外觀，適于富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備的賦形劑有甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖，而其中甘露醇又為最佳選擇。