[發明專利]培南類藥物中間體4AA的合成方法

有效

• 申請號: 200810088711.3
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101265271A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 楊磊;宋偉國;董良軍;袁晉亭;楊春程;甲宗青
• 申請（專利權）人: 壽光富康制藥有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥技術領域的中間體的合成方法，具體涉及一種用于制備培南類藥物 中間體4AA的合成方法。

背景技術

4AA，即(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮，是合成培 南類藥物的關鍵中間體。培南類藥物是一組新型的β-內酰胺類抗生素，在中國已上市品種有 亞胺培南、美羅培南和法羅培南，還有很多正在進行臨床試驗的品種。因此，研究培南類藥 物中間體的合成具有重要的意義。4AA結構中有3個手性中心和一個內酰胺環，這是4AA合 成的重點和難點。

目前所用的合成路線之一為文獻J.Am.Chem.Soc，1987，109(4)：1129-1135中報道的經兩步 反應合成4AA：

該反應從式I所示的化合物經兩步氧化合成4AA。采用Pb₃O₄為氧化劑，以冰醋酸為溶 劑，反應溫度為65℃，脫羧氧化生成式II所示的化合物，收率為84％；再經過硝酸鈰銨(CAN) 氧化脫保護，得到4AA，收率為83％。研究表明，第一步氧化反應機理如下：

Pb₃O₄+AcOH→Pb(AcO)₄??????????(1)

R·+pb^IVO₂CR→R_OX+Pb^IIIO₂CR????(2)

pb^IIIO₂CR→pb^II+CO₂+R·，etc.????(3)

R_OX＝烯烴，酯

從以上機理中可以看出該反應是一個脫羧氧化過程，由于Pb(AcO)₄在其中兼具催化與氧 化雙重作用，而氧化后變成低價態的鉛化合物，不可以恢復使用，因此該方法中Pb₃O₄用量 大，重金屬污染嚴重；反應中實際起作用的是Pb(OAc)₄，而Pb(OAc)₄遇水易分解，因此該反 應需在無水條件下操作，不易控制；氧化脫保護反應用到CAN做氧化劑，同樣存在著用量大 和重金屬污染等缺點，不利于環境保護。

發明內容

本發明的目的是解決上述的現有方法中存在的問題，提供在溫和條件下，收率高并且環 境友好的培南類藥物中間體4AA的新的合成方法。

4AA的合成方法，采用如下路線：

在本合成路線中，以式I所示的化合物為原料，在催化劑存在的條件下，用氧化劑I脫 羧氧化，得到式II所示的化合物；再經過氧化劑II的氧化脫保護得到4AA。

其中所述的式II所示的化合物可以是如下制備的：

將式I所示的化合物溶于冰醋酸，加入氧化劑I，攪拌升溫至一定溫度，分批加入催化劑。 然后保溫8h，反應完畢后過濾，濾餅依次水洗、醇洗，烘干，回收催化劑套用，濾液減壓蒸 餾回收溶劑，固體用二氯甲烷溶解，依次用水、飽和NaHCO₃和飽和食鹽水洗滌，油層干燥 后蒸干溶劑，再重結晶得式II所示的化合物純品。

所述的式I所示的化合物可以購買得到或者由L-蘇氨酸為原料自行制得。

所述的催化劑為卟啉錳絡合化合物。