[發(fā)明專利]一種新的鹽酸達(dá)克羅寧合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810087761.X
• 申請日: 2008-03-26
• 公開（公告）號: CN101544616A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫田江;陸宏國;周斌;吳沉;陳敏;顧孝紅
• 申請（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07D295/108
• 分類號: C07D295/108
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 牛利民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種新的鹽酸達(dá)克羅寧的合成方法。?

背景技術(shù)

鹽酸達(dá)克羅寧的化學(xué)名為4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為：?

鹽酸達(dá)克羅寧作為局部麻醉藥能阻斷各種神經(jīng)沖動(dòng)或刺激的傳導(dǎo)，抑制觸覺、壓覺和痛覺，對皮膚有止痛、止癢及殺菌作用。鹽酸達(dá)克羅寧穿透力強(qiáng)，可通過皮膚及黏膜吸收，作用迅速而持久，強(qiáng)度和維持時(shí)間與普魯卡因近似。臨床常用劑型有軟膏劑、溶液劑和漱口劑等。?

Babu，B.Ramesh在印度專利IN172270A(公開日1993年5月29日，CA124：289276)中報(bào)道一種合成鹽酸達(dá)克羅寧的路線，它是以對羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)鹵化和縮合制得的，其合成路線如下：?

該方法是以對羥基苯乙酮為起始原料，通過對羥基苯乙酮在乙醇溶液中與溴丁烷反應(yīng)，經(jīng)過減壓蒸餾從而制得對丁氧基苯乙酮；然后再與哌啶和福爾馬林溶液，在氯化氫異丙醇和水的混合溶液中反應(yīng)，制得鹽酸達(dá)克羅寧粗品，經(jīng)甲醇-水重結(jié)晶從而得到符合藥用產(chǎn)品。?

盡管該制備路線條件比較溫和，操作也比較簡單，但該路線中對丁氧基苯乙酮合成的實(shí)際收率較低(最高為75％)，使得總收率降低；此外，在制備鹽酸達(dá)克羅寧時(shí)，需要制備氯化氫異丙醇溶液，增加了工藝步驟，而且使用福爾馬林溶液和氯化氫異丙醇溶液，收率也不是很高，既增加了三廢處理量，又使原料生產(chǎn)的成本較高。因此，目前仍然渴望一種新的鹽酸達(dá)克羅寧合成工藝，其滿足原料易得且低廉、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、成本低、收率高且污染少。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種新的鹽酸達(dá)克羅寧合成方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，達(dá)到了操作簡便，成本低廉，且污染少，收率高，可滿足醫(yī)藥化學(xué)行業(yè)對其日益擴(kuò)大的需求。?

本發(fā)明的目的是提供一種新的鹽酸達(dá)克羅寧合成方法。?

本發(fā)明提供了一種新的鹽酸達(dá)克羅寧合成方法，其包括如下步驟：?

(1)合成苯丁醚?

將苯酚和氫氧化鈉溶液(優(yōu)選地濃度為30％重量百分比)(苯酚與氫氧化鈉溶液重量比優(yōu)選地為1∶1～3，更優(yōu)選地，1∶1.2～2.5，特別優(yōu)選地，1∶1.5～2)加入到水(苯酚與水(這里不包括氫氧化鈉溶液的水)重量比優(yōu)選地為1∶0.5～2，更優(yōu)選地，1∶0.5～1.5，特別優(yōu)選地，1∶0.5～1)中，加入溴丁烷，在60～140℃條件下反應(yīng)4～24小時(shí)，得到苯丁醚：?

(2)合成對丁氧基苯乙酮?

將步驟(1)所得產(chǎn)物溶解于醋酐(重量比優(yōu)選地為1∶0.5～2.0，更優(yōu)選地，1∶0.5～1.5，特別優(yōu)選地，1∶0.5～1.2)中，在催化劑氯化鋅存在的條件下，反應(yīng)1～10小時(shí)，得對丁氧基苯乙酮；?

(3)合成鹽酸達(dá)克羅寧?

將步驟(2)所得產(chǎn)物加入無水乙醇中溶解，加入哌啶鹽酸鹽、多聚甲醛和濃鹽酸，30～80℃反應(yīng)2～10小時(shí)，得鹽酸達(dá)克羅寧?

優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一種鹽酸達(dá)克羅寧合成方法，包括如下步驟：?

(1)合成苯丁醚?

將苯酚和氫氧化鈉溶液(優(yōu)選地濃度為30％重量百分比)(苯酚與氫氧化鈉溶液重量比優(yōu)選地為1∶1～3，更優(yōu)選地，1∶1.2～2.5，特別優(yōu)選地，1∶1.5～2)加入到水(苯酚與水(這里不包括氫氧化鈉溶液的水)重量比優(yōu)選為1∶0.5～2，更優(yōu)選地，1∶0.5～1.5，特別優(yōu)選地，1∶0.5～1)中，加入溴丁烷(與苯酚的重量比優(yōu)選地為1～3∶1，更優(yōu)選地，1～2∶1)，在80～120℃條件下反應(yīng)8～20小時(shí)，分出水層，再用水洗滌油層至中性，減壓蒸餾，得苯丁醚；?

(2)合成對丁氧基苯乙酮?

將步驟(1)所得產(chǎn)物溶解于醋酐(重量比優(yōu)選地為1∶0.5～2.0，更優(yōu)選地，1∶0.5～1.5，特別優(yōu)選地，1∶0.5～1.2)中，在催化劑氯化鋅(與苯丁醚重量比優(yōu)選地為0.01～0.1∶1，更優(yōu)選地，0.05～0.1∶1)存在的條件下，反應(yīng)2～8小時(shí)，用水和5％(重量百分比)的碳酸鈉溶液分別洗滌，?減壓蒸餾，得對丁氧基苯乙酮；?

(3)合成鹽酸達(dá)克羅寧?