[發明專利]作為藥物的5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2,4－二酮馬來酸鹽的水合物

無效

• 申請號: 200810087030.5
• 申請日: 1998-12-14
• 公開（公告）號: CN101302215A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: P·D·J·布拉克勒;D·C·李;M·J·薩瑟
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩比徹姆有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/425;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 林森

本申請是申請號為98812089.5、申請日為1998年12月14日的 同題申請的分案申請。

本發明涉及新藥物，涉及該藥物的制備方法和涉及該藥物在醫學 中的用途。

國際專利申請公布號WO94/05659公開了具有降低血糖和降低血 脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基) 氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽(此后也稱作“化合物 (I)”)。

化合物(I)只是作為無水形式被公開的。現已發現，化合物(I)可以 以特別適合于大批生產和處理的新的形式存在。該化合物可通過特別 適合于大規模制備的有效的、經濟的和可再現的方法制備。

所述新的形式還具有有用的藥學特性，已表明它可具體用于治療 和/或預防糖尿病、與糖尿病有關的疾病及其某些并發癥。

因此，本發明提供新形式的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙 氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽(“水合物”)，其特征在于該水 合物：

(i)含有0.4-2.5％(w/w)的水；和

(ii)提供具有1749、1703、1645、1623、1365和736cm^-1處峰的紅外 光譜；和/或

(iii)提供基本如同表I提出的X射線粉末衍射(XRPD)圖案和/或

(iv)提供具有3106、3069、3002、2961、1750、1718、1684、1385、 1335、1229、1078、917、428和349cm^-1處峰的拉曼光譜和/或

(v)提供基本如同表II提出含有化學位移的固態核磁共振譜。

該水合物適宜地含有0.5-2％(w/w)，如1.5-2.0％(w/w)或1.85-2.0％ (w/w)，如1.85、1.86、1.87或1.88％(w/w)的水。

在一個優選的方面，所述水合物提供基本如同根據圖1提出的紅 外光譜。

在一個優選的方面，所述水合物提供基本根據圖2的X射線粉末 衍射(XRPD)圖案。

在另一個優選的方面，所述水合物提供基本如同根據圖3提出的 拉曼光譜。

在又一個優選的方面，所述水合物提供基本根據圖4的固態核磁 共振譜。

本發明包括以純凈形式分離的水合物或與其它物質，例如已知的 化合物I的無水形式、上述可逆地再水合形式或任何其它物質混合的 形式。

因此，在一個方面提供分離形式的水合物。

在另一方面，提供純凈形式的水合物。

在又一方面，提供結晶形式的水合物。

本發明還提供制備該水合物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基 -N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽從含有 15-25％(體積)的水，如含有17.5％(體積)水的乙醇(適宜為變性乙醇) 中結晶出來。

其它的水性溶劑，例如甲醇、乙腈或乙酸乙酯或其混合物也可以 用于該水合物的所述結晶過程中。用于每種可替代溶劑中的精確水量 取決于所選擇的具體溶劑，例如在乙腈或乙酸乙酯中約3％(體積)的水 量。當結晶在常壓下進行結晶時，也顯示甲醇可提供該水合物。水也 可用作結晶溶劑。

化合物I可根據已知的方法，例如WO94/05659中公開的方法制 備。WO94/05659公開的內容通過引用結合到本文中。

在此所用的術語“預防與糖尿病有關的疾病”包括治療諸如胰島 素抗性、受損的葡萄糖耐受性、高胰島素血癥和妊娠糖尿病的疾病。

糖尿病優選指II型糖尿病。

與糖尿病有關的疾病包括高血糖和胰島素抗性，特別是獲得性胰 島素抗性和肥胖癥。與糖尿病有關的其它疾病包括高血壓、心血管疾 病(尤其是動脈粥樣硬化)、某些飲食紊亂(尤其是患有與飲食過少有關 的疾病如神經性厭食癥和與飲食過多有關的疾病如肥胖癥和神經性貪 食癥的患者的食欲和食物攝入調節)。與糖尿病有關的其它疾病包括多 囊卵巢綜合征和類固醇誘導的胰島素抗性。

與糖尿病有關的疾病的并發癥在此包括腎病、尤其是與II型糖尿 病的發展有關的腎病包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化 癥、腎變病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。

如上所述，本發明化合物具有治療特性。因而本發明的水合物用 作活性治療物質。