[發(fā)明專利]利福昔明的多晶型形式,它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810086932.7
• 申請日: 2004-11-04
• 公開（公告）號: CN101260115A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: G·C·維斯科米;M·坎帕納;D·布拉加;D·孔福爾蒂尼;V·坎納塔;P·里吉;G·羅西尼
• 申請（專利權(quán)）人: 意大利阿爾法韋士曼制藥公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;A61K31/437;A61P31/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;賈士聰

本申請為分案申請，原申請的申請?zhí)枮?00480003022.8，申請日為2004年11月4日，發(fā)明名稱為“利福昔明的多晶型形式，它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途”。

本發(fā)明涉及利福昔明的多晶型形式α、β和γ、它們的制備方法和它們在制備用于口服或局部途徑的藥物制劑中的用途。

發(fā)明背景

利福昔明(INN；參見The?Merck?Index，第13版，8304)是一種屬于利福霉素類的抗生素，即意大利專利IT?1154655中描述和要求保護的吡啶并咪唑并利福霉素，而EP?0161534描述和要求保護了其從利福霉素O(The?Merck?Index，第13版，8301)起始的制備方法。

這兩篇專利均概括地描述了利福昔明的純化，方法是在適宜的溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行結(jié)晶，并在一些實施例中概略地說明了所得產(chǎn)物可以用乙醇/水7∶3的混合物結(jié)晶，并且在大氣壓力和真空下均可進行干燥。但既沒有報道關(guān)于結(jié)晶和干燥的實驗條件的信息，也沒有報道所獲得的產(chǎn)物的任何特征性結(jié)晶學(xué)特性。

由于先前未確定存在不同多晶型物，因此這兩篇專利中所描述的實驗條件均旨在得到從化學(xué)觀點來看具有合適純度的均勻產(chǎn)物，未涉及產(chǎn)物自身的結(jié)晶學(xué)方面。

現(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)存在一些利福昔明的多晶型形式，它們的形成取決于溶劑以及進行結(jié)晶和干燥的時間和溫度條件。

在本申請中，基于它們各自特殊的衍射圖，這些多晶型形式將在下文中被稱為利福昔明α(圖1)和利福昔明β(圖2)，而具有高含量無定形成分的不充分結(jié)晶形式將被稱為利福昔明γ(圖3)。

利福昔明的多晶型形式通過粉末X-射線衍射技術(shù)來表征。

對于作為用于人用和獸用的藥物制劑出售的具有藥理學(xué)活性的化合物如利福昔明而言，這些多晶型形式的鑒定和表征以及同時對獲得它們的實驗條件的確定均是非常重要的。實際上，已知能包含在藥物制劑中用作活性成分的化合物的多晶現(xiàn)象能夠影響藥物的藥理學(xué)-毒理學(xué)性質(zhì)。作為口服或局部形式的藥物被施用的活性成分的不同多晶型形式可以改變它們的許多性質(zhì)，如生物利用度、溶解度、穩(wěn)定性、顏色、可壓性、流動性和可加工性，從而改變毒理學(xué)安全性、臨床有效性和生產(chǎn)效率特性。

上述內(nèi)容可以被如下事實確證：即管理藥品上市許可的批準授權(quán)的管理當(dāng)局要求活性成分的生產(chǎn)方法要以就生產(chǎn)批次的多晶現(xiàn)象而言產(chǎn)生均勻和正確結(jié)果的方式進行標準化和控制(CPMP/QWP/96，2003-新活性物質(zhì)的化學(xué)指導(dǎo)原則；CPMP/ICH/367/96-指導(dǎo)規(guī)范注解：新藥成分和新藥產(chǎn)品：化學(xué)成分的檢測方法和驗收標準；實施日期：2000年5月)。

在利福霉素抗生素領(lǐng)域，對上述標準化的要求已經(jīng)被Henwood?S.Q.，deVilliers?M.M，Liebenberg?W.和A.P.，Drug?Development?and?IndustrialPharmacy，26(4)，403-408，(2000)進一步加強，他們證實：由不同生產(chǎn)商制造的不同生產(chǎn)批次的利福平(INN)具有差異，因為它們具有不同的多晶型特性，并因此顯示出不同的溶解特性和各自藥理學(xué)性質(zhì)的相應(yīng)改變。

通過使用在先專利IT?1154655和EP0161534中所概括性披露的結(jié)晶和干燥方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在一些實驗條件下獲得利福昔明的不充分結(jié)晶形式，而在其它實驗條件下獲得利福昔明的其它結(jié)晶多晶型形式。而且，還發(fā)現(xiàn)一些在上述專利中絕對沒有被披露的參數(shù)如保存條件和周圍環(huán)境的相對濕度對決定多晶型物的形式具有令人驚訝的影響。

本專利申請的目的、即利福昔明的多晶型形式從未被發(fā)現(xiàn)或假設(shè)過，因為一般認為在所述的條件范圍內(nèi)，無論選擇何種方法，總是可以獲得單一的均勻產(chǎn)物，與用于結(jié)晶、干燥和保存的條件無關(guān)。

現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：α、β和γ形式的形成取決于結(jié)晶溶劑中水的存在、產(chǎn)物結(jié)晶的溫度和干燥階段結(jié)束時存在于產(chǎn)物中的水量。

現(xiàn)合成了利福昔明的α形式、β形式和γ形式，它們是本發(fā)明的目的。

而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)固態(tài)利福昔明中水的存在是可逆的，所以在適宜的環(huán)境條件存在下能及時發(fā)生水的吸收和/或轉(zhuǎn)讓；因此，利福昔明易于從一種形式轉(zhuǎn)變?yōu)橥?!-- SIPO -->樣為固態(tài)的另一種形式而無需再次進行溶解和結(jié)晶。例如，當(dāng)多晶型物α通過水合作用吸收水直至含量高于4.5％時，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀铴拢粗?dāng)多晶型物β干燥至水含量低于4.5％時，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀铴痢?/p>