[發明專利]利福昔明的多晶型形式,它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途

有效

• 申請號: 200810086932.7
• 申請日: 2004-11-04
• 公開（公告）號: CN101260115A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: G·C·維斯科米;M·坎帕納;D·布拉加;D·孔福爾蒂尼;V·坎納塔;P·里吉;G·羅西尼
• 申請（專利權）人: 意大利阿爾法韋士曼制藥公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;A61K31/437;A61P31/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;賈士聰

本申請為分案申請，原申請的申請號為200480003022.8，申請日為2004年11月4日，發明名稱為“利福昔明的多晶型形式，它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途”。

本發明涉及利福昔明的多晶型形式α、β和γ、它們的制備方法和它們在制備用于口服或局部途徑的藥物制劑中的用途。

發明背景

利福昔明(INN；參見The?Merck?Index，第13版，8304)是一種屬于利福霉素類的抗生素，即意大利專利IT?1154655中描述和要求保護的吡啶并咪唑并利福霉素，而EP?0161534描述和要求保護了其從利福霉素O(The?Merck?Index，第13版，8301)起始的制備方法。

這兩篇專利均概括地描述了利福昔明的純化，方法是在適宜的溶劑或溶劑系統中進行結晶，并在一些實施例中概略地說明了所得產物可以用乙醇/水7∶3的混合物結晶，并且在大氣壓力和真空下均可進行干燥。但既沒有報道關于結晶和干燥的實驗條件的信息，也沒有報道所獲得的產物的任何特征性結晶學特性。

由于先前未確定存在不同多晶型物，因此這兩篇專利中所描述的實驗條件均旨在得到從化學觀點來看具有合適純度的均勻產物，未涉及產物自身的結晶學方面。

現在已經出乎意料地發現存在一些利福昔明的多晶型形式，它們的形成取決于溶劑以及進行結晶和干燥的時間和溫度條件。

在本申請中，基于它們各自特殊的衍射圖，這些多晶型形式將在下文中被稱為利福昔明α(圖1)和利福昔明β(圖2)，而具有高含量無定形成分的不充分結晶形式將被稱為利福昔明γ(圖3)。

利福昔明的多晶型形式通過粉末X-射線衍射技術來表征。

對于作為用于人用和獸用的藥物制劑出售的具有藥理學活性的化合物如利福昔明而言，這些多晶型形式的鑒定和表征以及同時對獲得它們的實驗條件的確定均是非常重要的。實際上，已知能包含在藥物制劑中用作活性成分的化合物的多晶現象能夠影響藥物的藥理學-毒理學性質。作為口服或局部形式的藥物被施用的活性成分的不同多晶型形式可以改變它們的許多性質，如生物利用度、溶解度、穩定性、顏色、可壓性、流動性和可加工性，從而改變毒理學安全性、臨床有效性和生產效率特性。

上述內容可以被如下事實確證：即管理藥品上市許可的批準授權的管理當局要求活性成分的生產方法要以就生產批次的多晶現象而言產生均勻和正確結果的方式進行標準化和控制(CPMP/QWP/96，2003-新活性物質的化學指導原則；CPMP/ICH/367/96-指導規范注解：新藥成分和新藥產品：化學成分的檢測方法和驗收標準；實施日期：2000年5月)。

在利福霉素抗生素領域，對上述標準化的要求已經被Henwood?S.Q.，deVilliers?M.M，Liebenberg?W.和A.P.，Drug?Development?and?IndustrialPharmacy，26(4)，403-408，(2000)進一步加強，他們證實：由不同生產商制造的不同生產批次的利福平(INN)具有差異，因為它們具有不同的多晶型特性，并因此顯示出不同的溶解特性和各自藥理學性質的相應改變。

通過使用在先專利IT?1154655和EP0161534中所概括性披露的結晶和干燥方法，已經發現在一些實驗條件下獲得利福昔明的不充分結晶形式，而在其它實驗條件下獲得利福昔明的其它結晶多晶型形式。而且，還發現一些在上述專利中絕對沒有被披露的參數如保存條件和周圍環境的相對濕度對決定多晶型物的形式具有令人驚訝的影響。

本專利申請的目的、即利福昔明的多晶型形式從未被發現或假設過，因為一般認為在所述的條件范圍內，無論選擇何種方法，總是可以獲得單一的均勻產物，與用于結晶、干燥和保存的條件無關。

現在已經發現：α、β和γ形式的形成取決于結晶溶劑中水的存在、產物結晶的溫度和干燥階段結束時存在于產物中的水量。

現合成了利福昔明的α形式、β形式和γ形式，它們是本發明的目的。

而且，已經發現固態利福昔明中水的存在是可逆的，所以在適宜的環境條件存在下能及時發生水的吸收和/或轉讓；因此，利福昔明易于從一種形式轉變為同樣為固態的另一種形式而無需再次進行溶解和結晶。例如，當多晶型物α通過水合作用吸收水直至含量高于4.5％時，其轉變為多晶型物β，反之，當多晶型物β干燥至水含量低于4.5％時，其轉變為多晶型物α。