[發明專利]多尼培南的制備方法及其重要中間體

無效

• 申請號: 200810084942.7
• 申請日: 2008-03-10
• 公開（公告）號: CN101531623A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: 張玉良;李晶
• 申請（專利權）人: 北京上地新世紀生物醫藥研究所有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;C07D477/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機化學和藥物化學領域，具體而言，本發明涉及一種新的吡咯烷衍生物及制備方法，以及用它制備多尼培南的方法。

背景技術

碳青霉烯(carbapenem)是一類廣譜的抗生素，已經上市的該類藥物有亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)等。多尼培南(doripenem)是一個2位側鏈是氨基磺酰胺取代的吡咯烷，是由日本鹽野義制藥株式會社開發的碳青霉烯類新廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、對絕大多數β-內酰胺酶穩定的特點。主要用于腹腔感染、下呼吸道感染、婦科感染、泌尿生殖道感染、股關節感染、皮膚和軟組織感染、心內膜炎、重癥腦膜炎、敗血癥等重癥感染，往往是其他抗感染藥無效情況下的最后一道防線。

多尼培南的合成方法較多，主要路線是用[4R-[4α，5β，6(R*)]]-4-硝基芐基-3-[(二苯基膦基)氧基]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(也稱MAP)和側鏈(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨基磺酰胺基)甲基-4-巰基吡咯烷反應生成保護的多尼培南，然后用三氯化鋁脫保護制備多尼培南(中國專利92111069)，該路線使用的側鏈中的巰基不太穩定，一般需制成鹽酸鹽或甲磺酸鹽等形式，使得后續的反應中需加入大量的有機堿中和，造成不必要的浪費和環保方面的壓力；同時，用三氯化鋁脫保護后，鋁離子很難從體系中除盡，產品純化難度較大。

發明內容

本發明的內容是提供一種式(I)結構的吡咯烷衍生物的中間體；本發明還提供了式(I)化合物的制備方法；以及由該化合物為原料制備多尼培南的方法。本發明提供的式(I)化合物的制備方法簡單，用于制備多尼培南時，可以采取“一鍋燴”的方法進行，該方法成本低、操作簡便，適合于規模化生產多尼培南。

其中：R1和R2獨立的表示氫或氨基保護基，也可以是式(II)，

其中：R4、R5獨立的表示氫或氨基保護基；

R3表示是氫或氨基保護基。

本發明還提供了式(I)化合物的制備方法，該方法主要包括：

a、式(III)化合物，在-10-80℃范圍內，三氯化鐵做催化劑通空氣或氧氣氧化，低級脂肪醇做溶劑，直接析出固體；

b、上步生成物和N-叔丁基羥基硫酰胺反應，生成式(I)化合物。其中的R3表示是氫或PNZ或BOC。

本發明還提供了一種制備多尼培南的方法，其特征在于：它是由式(I)化合物為原料，制備方法包括：

a、式(I)化合物和正三丁基磷反應，打開雙硫鍵，在不需要提純的條件下，再加入式(V)化合物(也稱MAP)反應；

b、以上生成物經氫化脫保護制成多尼培南。

下面通過用實施例具體地說明本發明。

實施例1

步驟1、雙[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-羥甲基-吡咯烷-4基]-二硫化物的制備：

在250ml的三口瓶中，加入(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-羥甲基-4巰基吡咯烷粗品(CN92111069實施例4，步驟7的產物)(6.93g，30mmol)和甲醇(50ml)攪拌溶解，冰鹽浴降溫到0℃以下，加入三氯化鐵甲醇溶液(0.02g/20ml)，45℃通入氧氣氧化10-15小時。抽濾，析出固體，過濾干燥，得到產物(4.8g，收率69％)。

步驟2、雙[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(磺酰胺基氨基)甲基-吡咯烷-4基]-二硫化物的制備：

在干燥的500ml的三口瓶中，加入上步產物(4.6g，0.01mol)和四氫呋喃(460ml)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(3.31g)，N-叔丁基羥基硫酰胺(3g)，室溫慢慢加入三苯基膦(5.2g/四氫呋喃46ml)溶液，反應5小時，過濾掉固體，濃縮，用硅膠柱層析，得到產物(5.1g，收率82.5％)。

步驟3、保護的多尼培南的制備：

在干燥的200ml的三口瓶中加入上步產物(2.4g，3.88mmol)和四氫呋喃(20ml)，攪拌溶解，冰鹽浴冷卻，滴加50％的正三丁基磷/乙酸乙酯溶液(3.14g，7.77mmol)，攪拌反應5h；再加入MAP(4.2g，7mmol)的乙腈(30ml)溶液，同時加入二異丙基乙胺(1.8ml)，攪拌反應過夜。