[發明專利]紫杉醇及其衍生物的過飽和自微乳口服制劑

無效

• 申請號: 200810084683.8
• 申請日: 2008-03-18
• 公開（公告）號: CN101269012A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發明（設計）人: 王小曾;潘欣;羅毅
• 申請（專利權）人: 南通邁特生物工程有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/34;A61K47/38;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及適合經口給藥的液體制劑，尤其是那些能夠在水介質例如模擬胃液中自乳化的制劑和過飽和微乳化制劑。

背景技術

紫杉醇及其衍生物是一類在臨床上被證明可用于有效治療多種癌癥的化療媒介物質。但由于缺少有效的鹽合成化學方法，不能通過pH值調整以提高其極低的水溶解度，紫杉醇制劑的形成已被證明很困難。所以，大多數已知的制劑方法都是基于用助溶劑，表面活性劑及賦形劑(如，環式糊精)的使用的靜脈制劑。并且，紫杉醇類產品的口服生物利用度也被證明很低，以至市場上至今尚無紫杉醇類物質的口服制劑。

市場上可見的紫杉醇靜脈制劑之一是Bri?stol-Myers/Squibb公司以的商標名稱推向市場的。產品其中包含6mg/ml紫杉醇，527mg/ml表面活性劑，(Cremophor?EL，一種聚乙氧基蓖麻油)，及49.7％(v/v)酒精。此制劑用5％的葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液以5至20倍的比例稀釋，然后以靜脈注射的方式攝入患者體內。由于此Taxol制劑中藥物成分含量低，患者需要大劑量攝入此制劑以獲得足夠產生療效的有效成分(~135-170mg/m²)。同樣意義不大的是，在Taxol制劑中，為了導入足夠劑量的紫杉醇，需要攝入的Cremophor?EL的量甚為可觀(每mg紫杉醇相對需攝入88mg?Cremophor?EL)，并且，此介質即使在沒有紫杉醇的狀態下，已經發現對動物及人體產生嚴重致命的過敏反應。此外，同樣可以發現，此紫杉醇的Cremophor/酒精制劑在被注射液稀釋時產生沉淀，且在其被存放過長時間之后產生纖維性的沉淀物。更多關于含有高濃度Cremophor的紫杉醇藥物組合物缺陷方面的信息，可參見Agharkar等人的美國專利號5,504,102。

為了減輕紫杉醇/Cremophor制劑的嚴重副作用，患者通常需要接受術前用藥治療及/或長達24小時的紫杉醇灌輸。這些措施仍帶有極大的缺陷。例如，長時間的注射對患者極其不便，并且對患者長達6至24小時注射期間的監視以及隨即產生的住院或臨床治療增加了其所需治療費用。同樣，術前用藥治療增加了病人痛苦，開銷及治療時間。而且，這些措施一般也無法徹底去除治療副作用。

美國專利號6,136,846及6,319,943披露了一種紫杉醇口服制劑，其中包含紫杉醇，溶劑，和一種可容納藥物的，易混合于水的微團構成增溶劑，其可由包含以下一般性結構的增溶劑中選擇：R₁COOR₂，R1CONR₂，及R₁COR₂，其中R₁為一種疏水的C₃-C₅₀烷烴，烯烴，或炔，R2是一種親水半族，而且此增溶劑pKa應該不低于6。美國專利號6,136,846及6,319,943中所介紹的此紫杉醇藥物組合物濃度為5-20mg/g。

Rahman等人于美國專利號5,424,073中介紹了一種脂質封裝的紫杉醇或抗變形的派生物，其中包含一種脂質體形成材料，心磷脂，紫杉醇及一種可容納藥物的載體。此脂質體形成材料為卵磷脂，膽固醇，及衍生物，并且因此形成的脂質體可能帶有正，負或中性電荷。其中脂質體有助于對紫杉醇或其派生物的穩定性和溶解度方面的提高。

Reszka等人于美國專利號6,090,955中介紹了一種脂質封裝的紫杉醇藥物組合物，其紫杉醇濃度高及穩定性好，從而提高了治療效果。此發明專利包含了紫杉醇特殊形式膠囊的開發，以及在多種腫瘤治療當中對某些物質或其他物質的結合使用。其脂質體中包含一種油脂，一種兩性分子材料，一種聚合體，以及一種液體載體。此脂質封裝的紫杉醇的特性在于它是由高壓均化或氣溶膠合成制得的。

Straubinger等人于美國專利號5,415,869中介紹了一種用于癌癥患者治療的藥物藥物組合物質，其所治療的癌癥對象應是至少一個紫杉烷及一個或多個帶負電荷的磷脂的混合，以及一個或多個兩性離子(如中性的)磷脂構成的。此混合形態被認為是將紫杉烷困于一種脂質體中。此混合中所含之帶負電荷的磷脂與兩性離子磷脂的比例為1∶9至7∶3。其中紫杉醇含量呈現為1.5-8.0摩爾百分比紫杉烷。此藥物組合物為一種大小為0.025至10微米的例子形式，且其中實際無紫杉烷晶體。其中一種帶負電荷的磷脂是二卵磷脂，如心磷脂。

Boni等人于美國專利號5,683,715中介紹了一種脂質紫杉烷劑型，其脂質油脂為卵磷脂；這類劑型可用于對動物癌癥的治療。