[發明專利]微球的制備方法及相關的裝置

有效

• 申請號: 200810083448.9
• 申請日: 2003-09-10
• 公開（公告）號: CN101229098A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 鈴木彰;谷本昌彥;村田純一
• 申請（專利權）人: 田邊三菱制藥株式會社
• 主分類號: A61J3/02
• 分類號: A61J3/02;B01J13/02;A61K9/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

本申請為申請號為03823839.X的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及通過一種循環過程的有效制備微球的方法及用于制備本方法中所用微球的裝置。在本發明的方法中，微球可通過循環過程而有效的制備，包括乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器的組合。

背景技術

作為含藥微球的制備方法，許多已經是公知技術了。例如，非水干燥法，相分離法，噴霧干燥法、溶劑擴散法等等，并在非水干燥法中，也有許多是已知的，如應用O/W乳劑(例如JP-A-4-46115，第1-6頁；JP-A-6-32732，第1-8頁)，S/O/W乳劑(例如JP-A-8-151321，第10-15頁)，W/O/W乳劑(例如JP-A-6-145046，第1-11頁；JP-A-9-221417，第1-11頁)或O/O/W乳劑(例如JP-A-6-211648，第1-8頁)。而且，作為從乳劑中去除有機溶劑的方法，溶劑蒸餾法是已知的。

在從乳劑中蒸去有機溶劑的方法中，用于非水干燥方法的乳劑一般都通過往水相中加入油相制備(O，S/O，W/O或O/O)，其中需要的乳劑的量是一次制備完成的(例如，JP-A-4-46115，第1-6頁；JP-A-6-145046，第1-11頁)。

各種以非水干燥法進行的微球的制備所需的乳化裝置也是已知的，例如在批處理的儲罐中安裝的裝置，適于連續處理批處理罐外安裝的裝置等等(例如，Development?in?Chemical?Industry，24，Stirring/Mixing，Maki?Shoten，1990，第187-191頁)。

而且，在乳化/分散應用技巧手冊，Science?Forum?Inc.1987/2/25，第140-143頁，472-474頁中也披露了非水干燥法乳化的微膠囊技術，在該文獻中應用方形混合機、靜態混合機進行混合也已經披露。已經知道連續乳化形成乳劑制備微球的實例(例如JP-A-8-259460，第12頁；USP?5945126，第1-12頁)。

然而，這些方法存在問題，即為大規模獲得微球產品，非水干燥法需要在一勺中大量使用乳劑，然后蒸發有機溶劑的設備也要擴大。

進一步說，作為薄膜過濾的方法，用薄膜和錯流過濾器處理的總體積的對象液體會存在過濾盲端，對象液體在錯流過濾器以正確角度經過穿透薄膜并局部過濾(參考PDA?Journal?of?Pharmaceutical?Science&?Technology，vol.50，no.4252-261頁(1996))。錯流過濾器適合于大規模的處理，因為過濾器不易阻塞，并可用于水處理系統等，并且錯流過濾器用于收集和洗滌非水干燥法制備的微球也有已知的實例(例如USP?6294204，第6-8頁；WO96/35414，第11、12頁)。

而且，通過制備微球獲得的連續相微球懸浮液通過過濾被藥物制劑的水和其它載體替換的裝置也已經公開(例如，USP?6270802第1-10頁)。

發明詳述

本發明的一個目的是提供非水干燥方法制備高品質的微球的方法，其特征在于通過反復的過程制備微球，其中制備微球的設備是小規模的，并且全部設備是容易密閉的，以防止細菌的污染以及引起的環境問題的有機溶劑擴散進入大氣。

本發明人發現通過微球制備的小規模重復進行，并使用積累如此獲得的微球的過程，制備微球的設備可以小規模化，并可得到高品質的微球。并且進一步發現，微球的生產規?？梢宰杂煽刂啤Ｒ虼送瓿闪吮景l明。本發明涉及包括以下循環步驟的微球的制備方法：

(a)將含藥的聚合物溶液，其中含有藥物、生物可相容及生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑，在乳化裝置中乳化于水性溶液中形成乳劑，其中所述的含藥聚合物溶液被分散到水性溶液中；

(b)將所得的乳液轉移至微球儲存罐中；

(c)將部分乳劑從微球儲存罐中導入錯流過濾器中；

(d-1)-i)將通過錯流過濾器的液體返回微球儲存罐中；

(d-1)-ii)回收上述錯流過濾器濾出的濾液作為步驟(a)的水性溶液，重復步驟(a)-(d-1)，當沸點低于水的有機溶劑與水不相混溶時，在這一循環過程中蒸去微球儲存罐內的所述有機溶劑；或

(d-2)-i)將通過錯流過濾器液體返回儲存罐中；