[發(fā)明專利]15環(huán)噻酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810082360.5
• 申請日: 2008-02-29
• 公開（公告）號: CN101519404A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐莉;邱榮國
• 申請（專利權(quán)）人: 唐莉
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;C07D491/04;C07D493/04;C07D407/06;A61K31/426;A61K31/336;A61K31/335;A61K31/395;A61P35/00;A61P19/02;A61P9/10
• 代理公司: 隆天國際知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 吳小瑛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及了新型15環(huán)聚酮化合物及其中間體，該聚酮化合物在結(jié)構(gòu)上為天然的埃坡霉素衍生物，本發(fā)明還特別涉及它們的制備方法及它們的藥物用途，在制備含它們的藥物組合物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

埃坡霉素A(EpoA)和埃坡霉素B(EpoB)為一種大環(huán)內(nèi)酯類聚酮化合物衍生的16元環(huán)環(huán)氧噻酮化合物，其最初從土壤細(xì)菌Sorangiumcellulosum菌株Soce90中分離出來，結(jié)構(gòu)式如下所示。[Hofleetal.，1996，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14)：1567-1569；Gerthetal.，1996.J.Antibiotics49(6)：560-563]。

EpoA：R＝H；EpoB：R＝CH₃

埃坡霉素對治療癌癥有巨大的潛能。雖然在結(jié)構(gòu)上不相似，但埃坡霉素族的作用機(jī)理和有名的癌癥藥物紫杉醇(paclitaxel，Taxol)極為相似，包括誘導(dǎo)微管蛋白聚合，以及穩(wěn)定微管形成。這些化合物表現(xiàn)出對不同癌細(xì)胞系的強(qiáng)大細(xì)胞殺傷力。特別是，它們對具有多種癌癥藥物耐藥性(MDR)的腫瘤細(xì)胞系，尤其是對耐紫杉醇和其它抗癌藥物的腫瘤細(xì)胞系，顯示出引人注目的效果[Altmannetal.，2000.Biochem.Biophys.Acta.1470(3)：M79-91；Bollagetal.，CancerRes.55(11)：2325-2333]。

埃坡霉素A和B的脫氧配對物，也稱為埃坡霉素C和D，已經(jīng)成功地被化學(xué)全合成，但也能從天然的埃坡霉素產(chǎn)生菌株S.cellulosum的發(fā)酵提取物中，和許多作為微量組分的其它埃坡霉素類似結(jié)構(gòu)一起檢測到。目前，人們正致力于開發(fā)作為更加有效的化療試劑的埃坡霉素和其相關(guān)結(jié)構(gòu)的類似物，如通過化學(xué)半合成可對天然存在的埃坡霉素化合物進(jìn)行修飾，如。PCT出版物WO99/27890中描述了埃坡霉素B轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的內(nèi)酰胺類似物BMS247550的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。

然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由埃坡霉素衍生而成的式I的15-元環(huán)噻酮內(nèi)酯或內(nèi)酰胺化合物具有有益的藥理學(xué)特性，并且可用于治療增生性疾病，因此發(fā)明新型埃坡霉素衍生物具有持續(xù)不斷的興趣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一系列15-元大環(huán)噻酮內(nèi)酯或內(nèi)酰胺衍生物；還提供了生產(chǎn)制備的方法，采用化學(xué)合成或化學(xué)修飾及生物轉(zhuǎn)化等方法從埃坡霉素D或B及4-脫甲基埃坡霉素D或B等化合物中制得本發(fā)明的這類新型化合物及其它新型衍生物；本發(fā)明進(jìn)一步提供了這類新型大環(huán)噻酮內(nèi)酯或內(nèi)酰胺化合物在制備抗腫瘤，抑制細(xì)胞過度增長和中止細(xì)胞生長的藥物組合物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供的聚酮化合物，一類新型15-元環(huán)噻酮內(nèi)酯或內(nèi)酰胺化合物具有如下通式(I)

其中，

當(dāng)A-D為下述式(a)的碳碳雙鍵或為式(b)的環(huán)氧基團(tuán)時，R₄不存在，

當(dāng)A-D為C-C單鍵時，R₄為羥基、H，

G選自烷基，取代烷基，取代或未取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或

Q選自H、C1-4烷基，NH₂或保護(hù)基中的任意一種

R1，R2各自獨(dú)立地選自H，甲基，烷基或取代烷基，也可合起來形成環(huán)烷基，

R3，R4，R5，R6，R7，R11，R12，R13，R14，R16，R17各自獨(dú)立地選自H，羥基，NH2或CH3，烷基或取代烷基；R5，R6也可合起來形成C＝C雙鍵。R12優(yōu)選烯丙基；

R8各自獨(dú)立地選自H，羥基，甲基，烷基或取代烷基或NH₂，N₃，NR13R14；

X為O，S或N-R15，其中R15為H，甲基，NR16R17，烷基或取代烷基，芳基，取代芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)基

R9選自H，甲基，取代或非取代烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或噻唑基，吡啶基，噁唑基，異噁唑基，喹啉基，苯并噁唑基，

Rm選自H，甲基，NR16R17，鹵代甲基

Rk選自H，甲基，烷基，取代或未取代的氨基烷基，羥基烷基或鹵素烷基

R選自H，甲基，三氟甲基，烷基或取代烷基，鹵素

W為S或O，NH，N-烷基。

除非另有說明，否則本公開的上下文中通用術(shù)語具有下列含義：