[發(fā)明專利]抗糖尿病制劑以及方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810081755.3
• 申請日: 2000-10-13
• 公開（公告）號: CN101273981A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發(fā)明（設計）人: B·A·皮佩爾
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾－邁爾斯斯奎布公司
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61K31/64;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 黃可峻

本申請是申請日為2000年10月13日的發(fā)明創(chuàng)造名稱為“抗糖尿病制劑以及方法”的中國專利申請(國家申請?zhí)枮镹o.00818028.8，國際申請?zhí)枮镻CT/US00/28467)的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及治療首次用藥的2型糖尿病患者的低劑量藥用制劑，該制劑包含二甲雙胍(優(yōu)選使用量低于普遍接受的醫(yī)療實踐使用劑量)和另一種抗糖尿病藥，例如磺酰脲(如格列本脲)，所述制劑治療糖尿病的療效至少與現(xiàn)有技術的二甲雙胍抗糖尿病制劑療效大致相同，但是副作用明顯降低，本發(fā)明還涉及使用所述制劑治療糖尿病的方法。

背景技術

美國專利第3,174,901號公開了雙胍類抗高血糖藥二甲雙胍，目前美國市場上銷售的二甲雙胍為其鹽酸鹽(Glucophage)，Bristol-Myers?Squibb?Company)。

2型糖尿病的診斷和治療正在快速發(fā)展。目前普遍認為血糖控制存在差異。現(xiàn)今治療糖尿病的目的是實現(xiàn)和維持盡可能接近正常的血糖，以防止長期血糖升高的微血管和大血管并發(fā)癥。糖尿病的診斷已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，體現(xiàn)為采用新的ADA診斷和分類指南。直到現(xiàn)在，2型糖尿病治療的口服治療藥物選擇非常有限。1995年以前，在美國磺酰脲是主要口服抗糖尿病藥。磺酰脲控制高血糖的機制之一是增強β細胞分泌胰島素。自從1995年以來，治療高血糖的抗糖尿病藥新增了3類新藥。二甲雙胍為一種雙胍類抗糖尿病藥，其控制高血糖的輔助機制是抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖和增強外周攝取葡萄糖，由此降低胰島素抗性；四氫噻唑二酮例如曲格列酮/rosiglitazone和吡格列酮降低外周胰島素抗性；α-糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖和米格列醇通過延遲膳食糖吸收而有助于控制餐后血糖波動。這些藥物均適合單藥治療，一般在單藥治療無效之后，部分藥物適合聯(lián)合用藥治療。

1995年，對磺酰脲單藥治療不能控制血糖的患者加用二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對控制血糖或降低血紅蛋白-Alc具有顯著療效。控制高血糖的不同機制相互補充而使得聯(lián)合用藥引人注目，而且治療作用過程更合理。處方資料提示，大約60％二甲雙胍應用是與磺酰脲聯(lián)合應用。

下列文獻公開了二甲雙胍與磺酰脲格列本脲聯(lián)合應用的實例：

(1)1997年5月22日公布的WO?97/17975(Barelli等，IstitutoGentili?S.P.A.)(此后簡稱為Barelli等)公開了格列本脲與二甲雙胍以1∶100重量比聯(lián)合應用，格列本脲和二甲雙胍的日劑量分別為15mg和1500mg，用于剛發(fā)病的糖尿病至最嚴重的病例，尤其是當以1∶100以上重量比第二次聯(lián)合應用格列本脲-二甲雙胍鹽酸鹽失敗的情況下。

(2)Vigneri等，Treatment?of?NIDDM?Patients?with?SecondaryFailure?to?Glyburide：Comparison?of?the?Addition?of?Either?Metformin?orBed-Time?NPH?Insulin?to?Glyburide，Diatete?&?Metabolisme，1991，17，232-234，公開了聯(lián)合應用1.5g/天二甲雙胍和15mg/天格列本脲治療應用15mg/天格列本脲繼發(fā)性無效的NIDDM患者。

(3)Higginbotham等，二甲雙胍治療非酮癥糖尿病的雙盲試驗，The?Medical?Journal?of?Australia，1979年8月11日，154-156，公開了用500mg二甲雙胍每日兩次治療已經(jīng)每日接受格列本脲10-20mg的糖尿病患者。Higginbotham等的結論是：“對磺酰脲治療控制病情不佳的選定糖尿病，每日加用500mg低劑量二甲雙胍兩次可顯著改善糖尿病控制”。

(4)1999年7月14日提交的美國申請序號09/353,141(以1998年7月15日申請的歐洲申請第98401781.4號為基礎)公開了含二甲雙胍和格列本脲的制劑，其中格列本脲的特定顆粒大小見下文介紹。

公開二甲雙胍與格列吡嗪的聯(lián)合應用的參考文獻包括下列文獻：

(1)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合治療降低DIDDM低密度脂蛋白結合動脈蛋白聚糖，Edwards等，Diabetes，(46，增刊1，45A，1997)。

(2)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合應用使血糖控制正常并改善中度良好控制的高胰島素血癥的胰島素敏感性，Cefalu等，Diabetes，(45，增刊2，201A，1996)。