[發明專利]一種含有降血脂成分的口服固體制劑

無效

• 申請號: 200810080721.2
• 申請日: 2008-02-11
• 公開（公告）號: CN101244052A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 姚俊華
• 申請（專利權）人: 姚俊華
• 主分類號: A61K31/222
• 分類號: A61K31/222;A61K9/20;A61K9/48;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種含有降血脂成分的藥物所制成的口服固體制劑，其能顯著增強該成分的制劑穩定性和臨床降血脂效果。

背景技術

普伐他汀鈉是HMG-CoA還原酶抑制劑，為親水性他汀類降血脂藥。在體內吸收后水解成β羥酸結構，從而抑制3-甲基-3羥基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，而減少體內膽固醇的合成。普伐他汀(pravastatin，Pravachol)由日本三共公司研制，1989年首次在日本上市，商品名“美百樂鎮”(Mevalotin)；作為國家基本醫療保險藥品和國家基本藥物，目前臨床應用十分廣泛，由于普伐他汀的的調節血脂的臨床療效確切，雖然普伐他汀目前在國內上市的劑型只有單一品種片劑，但是對它的研究，包括各種劑型的不斷開發和探討卻越來越引起本領域技術人員的極大興趣。

普伐他汀鈉為白色至類白色結晶粉末狀態，經過對原料的穩定性研究，發現普伐他汀鈉對光、熱和濕及其敏感，尤其是對濕的不穩定更加顯著，而它的穩定性與酸堿度的關系密切，大量文獻報道普伐他汀鈉在酸性條件下不穩定，易發生轉化，轉化的主要產物為3’α-異普伐他汀，這也是普伐他汀鈉的原料有關物質檢查項下在有效控制了總雜質的前提下，還要對單一最大雜質進行有效檢測和控制的原因。

針對普伐他汀鈉對酸堿度的依賴關系，在制劑中加入pH呈堿性的調節劑可以增加其穩定性。有相關的專利出現，以申請號為02809354.2的中國專利申請為例，申請人披露了一種含有普伐他汀鹽和載體的穩定的藥物組合物，所述組合物水分散體的pH值在6.5和8.5之間，載體包括堿性的稀釋劑，例如呈堿性的潤滑劑硬脂酰延胡索酸鈉；同樣的方法也出現在申請號為02151239.6的中國專利申請中，不同的是所描述的堿性輔料選擇了一種或多種氨基酸鹽作為穩定劑，普伐他汀制劑水懸浮液的pH值為6.0～8.9。

采用堿性輔料增加普伐他汀鈉制劑在體外的穩定性，這對于本領域內的技術人員而言，很容易做到，但是藥物在被服用后所遇到的一系列涉及到藥代動力學的難題卻是工業制劑人員至今為止都被忽略的，而生物制劑人員由于對工業制劑學的知識欠缺而無法從制劑學上加以解決；正是由于這種忽略最終導致的結果就是療效差，副作用高；原因如下：藥物在進入胃中崩解后(一般在半小時內就可以崩解完全)，通常情況下，都會使藥物暴露在胃部的酸性環境中，一方面造成藥物的分解，影響藥物療效，同時分解的有毒物質也會相應的增加藥物的毒副作用；另一方面呈堿性的藥物和部分呈堿性的藥物輔料，崩解后在胃的局部引起胃部酸堿度劇烈變化，刺激胃粘膜，長期服用會引起胃炎、胃潰瘍等疾病。

為了有效減少上述問題，本領域的技術人員采用環糊精包合，同樣的目的是增加穩定性，同時減少胃部環境對藥物的影響，以及藥物對胃部的刺激性過大等副作用；同樣帶來的問題不容忽視：環糊精包合物的包合制備方法復雜，不易掌握，尤其是在大生產中，幾乎無法保證很高的包合率，往往需要大量的環糊精和特殊的制備工藝和制藥設備，才可能包裹住重量很少的活性成分，造成最終獲得的制劑重量超大，不適合也不利于患者口服吞咽；即使包合工藝不存在問題，產品的包合率也要經過檢測，大大降低了生產效率。即使上述問題都可以克服，環糊精的釋放機制也是需要作進一步大量的試驗，因為如果是普法他汀的環糊精包合物，其為通過制劑手段使得普伐他汀鈉鉆進環糊精自身內部結構呈現的空間中，藥物釋放時普伐他汀鈉也是要從環糊精的框架結構中“鉆”出來以后才可以發揮效果，而這種包合物的體內釋放機制復雜，直接影響產品在體內的吸收利用情況，這些都有待于本領域的技術人員進一步深入研究。

在此僅以引用上述專利號的方式將其內容全部合并于此。

發明人采用上述方法制備兩種片劑，與上市的片劑一起共同研究了其在體外的穩定性情況，結果完全出乎意料：三種制劑在酸度為2的37℃、50ml水溶液中，不到10分鐘各個制劑的有關物質(雜質)就已經超過了限度，其中3’α-異普伐他汀雜質峰隨時間的延長增加明顯。三種樣品在室溫的有效包裝的前提下穩定性都很好，但是一旦進入人體體內，穩定性卻發生了意想不到的劇烈變化，這樣的試驗現實使得我們更加認識到，將普伐他汀鈉按照現有技術教導的制備手段來解決其臨床使用中的穩定性差、藥效差的難題，不但無法達到提高的目的，就連起碼的保持原有毒副作用都做不到。