[發明專利]一種比阿培南縮合物的制備方法及其結晶體

有效

• 申請號: 200810080067.5
• 申請日: 2008-12-11
• 公開（公告）號: CN101747352A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: 史穎;謝振剛;李坤;孫曉旺;賈長河
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及比阿培南中間體的合成，具體涉及一種6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的制備方法及其結晶體。?

6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(以下稱作比阿培南縮合物)，是合成1β-甲基碳青霉烯類抗生素比阿培南的一重要中間體，其結構式如式II：?

比阿培南由日本Lederle公司和美國氰胺公司開發，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式會社聯合在日本上市，其結構式如式I。?

比阿培南抗菌譜廣，具有優越的抗菌活性和生物化學穩定性，對DHP酶穩定，臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎。?

Toshio?Kumagai等在J.Org.Chem.1998，63：8145～8149中報道了比阿培南縮合物的制備過程，是將(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基」-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環「3.2.0」庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯(III)和6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑內鎓氯化物(IV)加至1∶1∶0.1乙腈-丙酮-DMF的混合有機溶劑中，再加入堿性試劑二異丙基乙基胺，0℃下反應2小時，析晶，過濾，用二氯甲烷洗滌，真空干燥而得無色針狀結晶，mp163-168℃(分解點)，IR(KBr)1760，1695。?

劉相奎等在中國醫藥工業雜志，2006，37(12)，793～795，“比阿培南的合成”中報道的比阿培南縮合物的制備過程是將式III化合物和式IV化合物加至無水乙腈中，0℃下滴加堿性試劑二異丙基乙基胺，同溫反應2h，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，得淡黃色固體，mp160-166℃。?

中國專利申請CN101121716“一種比阿培南的合成方法”中報道的比阿培南縮合物的制備過程是將式III化合物和式IV化合物加至1∶1乙腈-丙酮混合溶劑中，冷卻至0℃，0～5℃下滴加堿性試劑二異丙基乙基胺，滴畢繼續反應2h，析晶，過濾，干燥，得淡黃色固體，mp163-167℃(分解點)。?

上述專利及文獻所述比阿培南縮合物的制備方法，需在所用原料式III化合物和式IV化合物的純度達到一定要求(如式IV化合物純度需>98％)后，才能達到預期制備效果，這在另一層面上，對原料的制備也提高了要求(如為達到標準需多次精制)，這對工業生產上節約成本來說是不利的。?

發明內容

出人意料的，本發明人在對比阿培南縮合物合成工藝研究中，發現了一種改進的比阿培南縮合物制備方法，采用此方法制備比阿培南縮合物，能有效去除反應原料中的雜質，得到一種高純度的比阿培南縮合物結晶體。?

因此，本發明的一方面提供一種比阿培南縮合物的制備方法。?

本發明的另一方面提供一種比阿培南縮合物的結晶體。?

根據本發明一方面的比阿培南縮合物的制備方法，其包括：

a)將式III化合物和式IV化合物加入到乙腈中，?

b)加入加入一種低級醇溶劑，?

c)降溫至0℃左右，滴加堿性試劑二異丙基乙基胺，?

d)于0～5℃溫度下反應2～5小時，?

e)固液分離，得比阿培南縮合物的結晶體。?

其中，低級醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇。?

固液分離方式為任何適宜的固液分離方式，如減壓抽濾，離心分離等。?

根據本發明另一方面的比阿培南縮合物的結晶體，其特征是：其粉末X-射線衍射圖以2θ角度表示在24.346±0.2處有峰，且峰強為100％(見附圖1，表1)。?