[發(fā)明專利]一種6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑內(nèi)鎓氯化物的晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810079732.9
• 申請(qǐng)日: 2008-11-13
• 公開（公告）號(hào): CN101735220A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史穎;謝振剛;于秀芹;李坤;謝贊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07D477/20
• 代理公司: 石家莊海天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 13101
• 代理人: 田文其

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑 [1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物是合成比阿培 南的一關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下圖：

比阿培南化學(xué)名為6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羥乙基)-4-甲基-7- 氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-雙氫-5H-哌唑酮[1，2-a][1，2，4]三 氮雜-4-內(nèi)鹽，是1β-甲基碳青霉烯類抗生素，其結(jié)構(gòu)式如下：

比阿培南由日本Lederle公司和美國氰胺公司開發(fā)，2002年3月由日本 Lederle公司和日本明治株式會(huì)社聯(lián)合在日本上市。比阿培南在碳青霉烯母 核的1-位和2-位分別引進(jìn)了β-甲基和6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4] 三唑內(nèi)鎓鹽基團(tuán)，由于這些特殊取代基的引入，比阿培南具有了更為優(yōu)越 的抗菌活性和生物化學(xué)穩(wěn)定性，且對(duì)DHP酶穩(wěn)定。

Toshio?Kumagai等在J.Org.Chem.1998，63：8145～8149中報(bào)道了以水合肼 為原料經(jīng)11步反應(yīng)制得6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化 物，再經(jīng)縮合、脫保護(hù)制得比阿培南。文中所報(bào)道的6，7-二氫-6-巰基-5H- 吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物純化方法為將反應(yīng)液減壓除去反應(yīng)溶劑四 氫呋喃，剩余水溶液用乙酸乙酯洗滌后減壓濃縮，濃縮液用大孔樹脂柱分 離，用水作流動(dòng)相，最后得到無色結(jié)晶物，熔點(diǎn)為127～128℃。石和鵬等 在中國新藥雜志，2005，14(3)，319-322上發(fā)表的“比阿培南關(guān)鍵中間體6，7- 二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物的合成”，及其在中國藥 物化學(xué)雜志，2005，15(1)，45-48上發(fā)表的“比阿培南關(guān)鍵中間體的合成工藝改 進(jìn)”中進(jìn)行了類似方法報(bào)道。

劉相奎在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(12)，793～796上發(fā)表的“比阿培南 的合成”中報(bào)道了制備6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化 物的純化方法是將反應(yīng)液減壓除去四氫呋喃，剩余物用乙酸乙酯萃取，萃 取液蒸干，剩余物用異丙醇-甲醇(1∶1)重結(jié)晶，得無色晶體。我們按此 方法進(jìn)行操作，沒得到產(chǎn)品。

CN101121716提及將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯 化物粗品用異丁醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)物熔點(diǎn)為125～129℃。異丁醇凝固點(diǎn)為 37.7℃，室溫下為固態(tài)，不方便產(chǎn)品溶解、過濾。

上述專利及文獻(xiàn)對(duì)6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化 物的晶型結(jié)構(gòu)均沒有進(jìn)行報(bào)道。

6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物再經(jīng)縮合、脫保 護(hù)兩步反應(yīng)即將得到終產(chǎn)品比阿培南，是合成比阿培南的一關(guān)鍵中間體， 其晶型結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品純度等對(duì)終產(chǎn)品可能都產(chǎn)生重要影響。由于6，7-二氫-6- 巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物的合成路線長(zhǎng)，操作工藝要求苛 刻，影響目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素多，所以對(duì)其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)等方面的考察 顯得至關(guān)重要。因此，本發(fā)明對(duì)6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑 內(nèi)鎓氯化物的晶型進(jìn)行了研究。

上述專利及文獻(xiàn)對(duì)6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化 物的制備主要采用過柱法純化，操作繁瑣，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，且對(duì)設(shè)備要求高， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)；而所采用的重結(jié)晶法還很不成熟，需要進(jìn)行進(jìn)一步研 究。本發(fā)明旨在解決上述問題，對(duì)重結(jié)晶法制備6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑 [1，2-a][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物進(jìn)行了深入研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的是，提供一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4] 三唑內(nèi)鎓氯化物的晶型及其制備方法。