[發明專利]羥基喜樹堿緩釋微球及其制備方法

無效

• 申請號: 200810071737.7
• 申請日: 2008-09-08
• 公開（公告）號: CN101352420A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發明（設計）人: 張其清;侯振清;韓晶;王衍戈
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/50;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物制劑，尤其是涉及一種針對惡性實體腫瘤術后復發的羥基喜樹堿(以下簡稱HCPT)緩釋微球及其制備方法。?

背景技術

羥基喜樹堿(HCPT)抗腫瘤譜較廣，與常用抗腫瘤藥物無交叉耐藥性。在臨床上主要用于治療肝癌、大腸癌、肺癌和白血病，但該藥毒副反應較大，主要表現為：骨髓抑制、白細胞減少、胃腸道反應和泌尿道刺激等。HCPT是一種拓撲異構酶I抑制劑，具有抑制拓撲異構酶I的酶活性作用，它主要作用于DNA合成期，對G₀期細胞沒有作用，對G₁、G₂與M期細胞有輕微殺傷力。HCPT是水不溶，脂難溶性藥物，臨床所用水溶性制劑系其鈉鹽制劑，破壞了其抗拓撲異構酶I活性結構的α-羥基內酯環，抗腫瘤活性大大降低，此外，由于羥基喜樹堿藥物制劑靶向選擇性差，嚴重的副作用導致患者生活質量下降。?

膜乳化法(1、顧立，李學明，陳國廣，膜乳化技術在微粒給藥系統中的應用，中國醫藥工業雜志，2007，38(11)：814-818)是當前新興的藥物制備技術，它是由日本科學家在1991年提出來的一種乳化方法，該法在制備各種乳劑、微粒方面具有獨特優勢，近年來備受關注。傳統乳化方法如膠體磨、機械攪拌、超聲等普遍存在能耗大、生產效率低、微粒粒徑大且分布范圍廣、體系重現性差等缺點，取得的成果也大都處于實驗室研究階段。而膜乳化法制備的微粉尺寸均一、包封率高、穩定性好，乳化過程能耗較低、條件溫和、重現性好。而且微粒給藥系統具有實現靶向給藥，保護蛋白、激素、基因等各類藥物在胃腸道內不被破壞、延緩和控制藥物的釋放等優點，達到減輕不良反應、提高生物利用度、延長給藥周期等目的。?

膜乳化過程是靠膜兩側的壓力差使分散相通過微孔膜，以小液滴的形式分散在連續相中形成乳狀液。微孔膜兩側的分散相和連續相不溶，分散相液滴形成過程分兩步，首先分散相在壓力作用下過膜，在另一側微孔出口處形成液滴并長大，當液滴粒徑到一定程度時，就會在連續相的流動剪切力作用下從膜上脫落，從而以小液滴形態分布到連續相中，達到較好的乳化效果。殼聚糖及其水溶性衍生物具有良好的生物相容性和生物可降解性，還有廣譜抗菌、抗感染、促進傷口愈合、調節血脂、降低膽固醇、增強免疫和抗腫瘤等多種生理活性作用，有些殼聚糖衍生物還具有腫瘤靶向性，在相關醫藥領域較其它合成材料應用更為廣闊(2、王?紅昌，孫曉飛，殼聚糖及其衍生物在醫藥領域的應用研究進展，中南藥學，2007，5(3)：258-262)。因此，為實現藥物的靶向、長效和穩定釋放，有必要綜合利用以上各種制劑技術優勢，制備一種新型的羥基喜樹堿微球。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種持續釋藥時間長、藥物釋放穩定和藥物利用率高的羥基喜樹堿緩釋微球及其制備方法，所述的羥基喜樹堿緩釋微球以瘤體內注射方式給藥，可實現靶向給藥，降低全身毒副作用，防治腫瘤復發。?

本發明的技術方案是在制備過程中加入聚乙烯醇(PVA)和十二烷基硫酸鈉做表面活性劑(制得微球后需要洗去)，最后以殼聚糖水溶性衍生物修飾微球表面制備微球。?

本發明所述的羥基喜樹堿緩釋微球為：載體為聚乳酸(PLA)，載體內包裹抗癌藥物羥基喜樹堿，在載體表面有殼聚糖水溶性衍生物修飾層。?

聚乳酸的分子量最好為5000～15000，殼聚糖水溶性衍生物最好選自N-琥珀酰殼聚糖，N-琥珀酰-O-羧甲基殼聚糖，N-乳糖?；?O-羧甲基殼聚糖等中的一種。微球的粒徑最好為2～3μm，微球的載藥量最好為5％～20％，包封率最好為25％～50％。按質量比，最好殼聚糖水溶性衍生物修飾層∶載體聚乳酸和抗癌藥物羥基喜樹堿＝1∶(10～20)。?

本發明所述的羥基喜樹堿緩釋微球的制備方法按如下步驟進行：?

1)將羥基喜樹堿與聚乳酸溶解于有機溶劑中，得溶液A，按體積比，(羥基喜樹堿與聚乳酸)∶有機溶劑＝1∶(1～10)，按質量/體積比，羥基喜樹堿在混合溶液中的濃度為0.2～1mg/ml，按質量比，羥基喜樹堿∶聚乳酸＝1∶(1～10)；?

2)按質量/體積百分比，配制濃度為0.5％～5％的聚乙烯醇溶液大于200ml，再加入十二烷基硫酸鈉(SDS)，配制成濃度為0.5％～1％的混合溶液B；?

3)將溶液A轉移至膜乳化器分散相容器中，充入氮氣至膜乳化器壓力表顯示壓力為30～50kPa，將混合溶液B作為連續相加入連續相容器中，開啟吸水泵使連續相循環，收集流動相，維持一定壓力，運行至膜乳化器的壓力指示值降為0kPa；?