[發明專利]甲氨喋呤脂肪乳劑、其凍干劑、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 200810068541.2
• 申請日: 2008-07-15
• 公開（公告）號: CN101317818A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 葉志中;高潔生;高戈;尹志華
• 申請（專利權）人: 葉志中;高潔生;高戈;尹志華
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/519;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 深圳市中知專利商標代理有限公司
• 代理人: 宋湘紅

技術領域

本發明涉及活性成分為甲氨喋呤的制劑、其制備方法及應用。

背景技術

甲氨喋呤(Methotrexate，MTX)早在50年前就被用來治療惡性腫瘤，近20多年來通過小劑量不連續給藥被美國食品藥品監督管理局批準為改善病情抗風濕藥治療類風濕關節炎、脊柱關節病、系統性紅斑狼瘡等風濕類疾病有效。

甲氨喋呤的藥理作用表現為：①與二氫葉酸還原酶(dihydrofolate?reductase，DHFR)相結合，并抑制該酶活性，導致嘌呤代謝產物合成停止；還能阻止甘氨酸轉變為絲氨酸，同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸，而抑制DNA、蛋白質合成，大劑量使用時具有細胞毒性，用于治療多種惡性腫瘤，如急性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、骨肉瘤、軟組織肉瘤、頭頸部腫瘤、肺癌、消化道瘤、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等。②MTX在體內可代謝為多聚谷氨酸鹽衍生物，它可以抑制胸腺氨酸合成酶和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)轉甲酰酶，從而干擾嘌呤的從頭合成途徑，并且刺激腺苷釋放，從而產生抑制中性粒細胞功能，增加Th2型細胞因子——IL-1、IL-4基因表達，降低Th1型細胞因子——IL-2、IFN-γ基因表達，抑制IL-1的活性，減少IL-6、IL-8、sTNF-R、sIL-2R的產生，當小劑量不連續給藥時，因而具有免疫抑制特性或抗炎作用，用于治療多種風濕性疾病，如類風濕性關節炎、脊柱關節病、系統性紅斑狼瘡、成人Still病、皮膚血管炎、系統性血管炎、系統性硬化病等。

然而MTX的不良反應也是眾所周知的，如口腔炎、惡心、骨髓抑制、肺纖維化、肝纖維化、肝硬化等。因此限制了它的廣泛使用。

目前國內產有MTX片劑、粉針劑，它們沒有治療風濕性疾病的適應癥，而且粉針劑已發出文件停止使用，給臨床用藥帶來麻煩和困惑，迫切要求改變現狀。

發明內容

本發明的第一個目的在于針對現有的甲氨喋呤制劑存在的上述問題，提供一種可提高甲氨喋呤在關節軟骨組織中的藥物濃度，能更有效地發揮其對滑膜細胞的細胞毒性作用，減少對全身組織細胞的細胞毒性，從而在治療各種自身免疫性疾病中發揮高效、低毒的藥理作用的甲氨喋呤脂肪乳劑。

本發明的第二個目的在于提供本發明的甲氨喋呤脂肪乳劑的凍干劑。

本發明的第三個目的在于提供一種制備本發明的甲氨喋呤脂肪乳劑的方法。

本發明的第四個目的在于將本發明的甲氨喋呤脂肪乳劑及其凍干劑應用于制備治療腫瘤、風濕類疾病的藥物。

本發明的甲氨喋呤脂肪乳劑由活性成分甲氨喋呤、注射用油、乳化劑、穩定劑、等滲調節劑、抗氧化劑、多糖、注射用水及pH調節劑組成，各組份的重量體積濃度為：

活性成分甲氨喋呤5-20mg/ml，注射用油40-80mg/ml，

乳化劑20-80mg/ml，?????????穩定劑0-10mg/ml，

等滲調節劑20-30mg/ml，?????抗氧化劑0-0.8mg/ml，

多糖50-200mg/ml，

pH調節劑調節pH值至6.5-7.4。

甲氨喋呤是本發明的甲氨喋呤脂肪乳劑中的有效成分，冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的甲氨喋呤的含量根據本發明的脂肪乳劑的構成成分和甲氨喋呤的用途的不同而有所不同，其重量體積濃度一般在5-20mg/ml的范圍內。甲氨喋呤的重量體積濃度優選5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml。

本發明中的注射用油可選用植物油、動物油、中性類脂物(甘油一、二、三酯)、合成油脂、甾醇衍生物等，例如：作為植物油的大豆油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油等，作為動物油的魚油等，作為中性類脂物的三油精、三亞油精、三棕櫚精、三硬脂精等，作為甾醇衍生物的膽甾醇油酸酯，膽甾醇亞油酸酯、膽甾醇肉豆蔻酸酯、膽甾醇棕櫚酸酯、膽甾醇花生酸酯等，它們可以單獨使用，也可以兩種以上一起使用。作為優選方案，本發明中的注射用油選用長鏈甘油三酯的一種或多種、中鏈甘油三酯的一種或多種、長鏈甘油三酯和中鏈甘油三酯的混合物，所述長鏈甘油三酯可選自注射用大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、棉籽油、茶油、麻油中的一種或多種；所述中鏈甘油三酯可選自米格列醇、注射用大豆油的一種或混合物。實際使用時，較好的是大豆油，特別好的是精制過的高純度精制大豆油。注射用油的重量體積濃度優選40mg/ml、60mg/ml、80mg/ml。