[發(fā)明專利]伊班膦酸鈉的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810067571.1
• 申請(qǐng)日: 2008-06-02
• 公開（公告）號(hào): CN101279985A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李凡峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市漢德森技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/38
• 分類號(hào): C07F9/38;A61P19/10
• 代理公司: 深圳市中知專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 孫皓;林虹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物的制作方法，特別是一種伊班膦酸鈉的合成工藝。

背景技術(shù)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，簡稱骨質(zhì)疏松癥，是一種絕經(jīng)后婦女和老年人的常見病，以骨量減少和正常骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，骨脆性增加，易導(dǎo)致骨折的全身性疾病。隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐漸增加。我國人口基數(shù)大，并即將步入老齡化社會(huì)，骨質(zhì)疏松癥的危害正日趨顯著。特別是骨質(zhì)疏松性骨折，常見于椎體、髖部和腕部，勢(shì)必造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此對(duì)骨質(zhì)疏松癥防治的任務(wù)緊迫而艱巨。

目前臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成兩大類。由于骨質(zhì)疏松癥的主要病理生理機(jī)制是破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨吸收增加，因此對(duì)抑制骨吸收藥物的研究更多，已成為國內(nèi)外所關(guān)注的熱點(diǎn)之一。雙膦酸鹽具有強(qiáng)力抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收和降低骨轉(zhuǎn)換的作用。70年代初開始相繼用于畸形性骨炎、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及其所致的高鈣血癥都取得療效，近十年來已被應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥。新研發(fā)的第三代雙膦酸鹽藥物伊班膦酸鈉是最新一代藥物，抗骨吸收作用強(qiáng)，強(qiáng)度分別是阿倫膦酸鈉、帕米膦酸鈉、氯屈膦酸鈉和伊替膦酸鈉的5、500、5000和50000倍，毒副作用更小，臨床應(yīng)用也更方便及療效持續(xù)時(shí)間長等眾多優(yōu)勢(shì)被眾多臨床醫(yī)生認(rèn)可。

伊班膦酸鈉，化學(xué)名稱為3-(N-甲基-N-正戊基)胺基-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸單鈉鹽-水合物，是焦磷酸鹽的類似物，是碳(C)原子替代了焦磷酸鹽的氧(O)原子，即P-O-P替換成P-C-P。它具有R1和R2兩個(gè)側(cè)鏈。R1側(cè)鏈短，并參與雙膦酸鹽與礦化骨基質(zhì)的結(jié)合。R1存在著OH基，故伊班膦酸鈉和礦化骨基質(zhì)的結(jié)合力強(qiáng)；R2是生物活性組成部分，決定對(duì)骨吸收抑制作用的強(qiáng)度，伊班膦酸鈉的R2的烷基鏈上存在氮原子，故能使其抑制骨吸收的特異性和強(qiáng)度顯著增加。

臨床研究表明，伊班瞵酸鈉可抑制破骨細(xì)胞活性，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡；還可抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)分泌活動(dòng)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，與化療藥物合用會(huì)產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用；抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的粘附和侵襲作用，減少和推遲骨骼相關(guān)事件的發(fā)生。目前，伊班膦酸鈉已確定為骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，顯示出較為廣闊的應(yīng)用前景。

歐洲專利EP0402152公開了一種制備晶體4-氨基-1-羥基亞丁基-1-雙膦酸單鈉鹽-三水合物的工藝路線。其是在三鹵化磷、亞磷酸和甲磺酸存在的情況下，一步反應(yīng)合成該產(chǎn)物。但是該工藝僅僅是提供了一個(gè)合成雙膦酸鹽的工藝而已，并非合成伊班膦酸鈉。

國際專利申請(qǐng)WO?03/097655公開了一種用羧酸、三氯化磷和亞磷酸在溶劑存在的情況下合成雙膦酸的方法。該溶劑包括芳香苯環(huán)，如甲苯、二甲苯和苯或者惰性硅油。

美國專利US7214818公開了一種新的合成伊班膦酸鈉的工藝。該工藝如下：第一步采用N-戊胺和苯甲醛縮合生成N-苯亞甲基-N-戊基胺；第二步是將第一步的產(chǎn)物和甲基化試劑反應(yīng)生成N-甲基-N-戊基胺；第三步是將N-甲基-N-戊基胺和丙烯酸甲酯反應(yīng)得到N-甲基-N-戊基-β-丙胺酸；第四步是將用鹽酸處理第三步產(chǎn)物得到鹽酸鹽；最后一步是亞磷酸和三氯化磷和鹽酸鹽反應(yīng)，經(jīng)過堿處理后得到目標(biāo)產(chǎn)物伊班膦酸鈉。該技術(shù)方案的主要缺點(diǎn)是合成步驟路線過于繁縟，成本較高。

國際專利申請(qǐng)WO?2007/013097公開了一個(gè)新的合成伊班膦酸鈉的工藝。該工藝如下：第一步是在DMF溶劑中，加入3-甲氨基丙腈、碳酸鉀，室溫下滴加1-溴戊烷，滴加完畢后攪拌9-10小時(shí)，氣相色譜監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束；第二步是把第一步生成的產(chǎn)物3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈加入到鹽酸溶液中回流四個(gè)小時(shí)，生成3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽；第三步是把3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽和亞磷酸在氯苯溶劑下(或者不加溶劑)加熱融解，然后滴加三氯化磷，回流5小時(shí)，然后加水回流7小時(shí)，然后加堿調(diào)節(jié)pH值至4.20～4.30，結(jié)晶得到粗品，重結(jié)晶得到純品。該技術(shù)方案的主要缺點(diǎn)是第一步反應(yīng)方案中產(chǎn)生大量的含DMF廢水，并且收率比較低，只有約52.7％；另外由于采用了步步提純的工藝，總收率較低，只有約34.23％。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種伊班膦酸鈉的合成方法，要解決的技術(shù)問題是簡化工藝，提高產(chǎn)物收率。