[發(fā)明專利]秋水仙堿雙層滲透泵控釋片及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810065956.4
• 申請(qǐng)日: 2008-01-18
• 公開（公告）號(hào): CN101485638A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王文蘋;劉姹;楊大堅(jiān);陳新滋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 普爾藥物科技開發(fā)（深圳）有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K9/36;A61K31/167;A61K47/12;A61K47/34;A61P19/06;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市萬商天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 王志明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有秋水仙堿成分的藥物及其制備方法，尤其涉及一種秋水仙堿滲透泵控釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

秋水仙堿(colchicine)是一種卓酚酮類生物堿，最早分離自歐洲的百合科植物秋水仙Colchicum?autumnale?L.的球莖。其外觀呈淡黃色結(jié)晶性粉末，遇光色變深。微溶于水，易溶于乙醇或氯仿。秋水仙堿具有顯著的生物活性，主要有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等藥理作用，臨床多用于治療痛風(fēng)、各種惡性腫瘤，近年研究表明其對(duì)家族地中海熱、肝硬化、重癥肝炎、復(fù)發(fā)性心包炎、Bechet氏病等也具有較好的療效。其中，秋水仙堿是治療痛風(fēng)急性發(fā)作的特效藥，早在1763年就用于治療痛風(fēng)的發(fā)作，至今仍是主要的治療藥物。

目前已上市的秋水仙堿制劑有普通片劑和復(fù)方秋水仙堿注射液(別名爭(zhēng)光81)，秋水仙堿片主要用于治療和預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作，注射液主要用于惡性腫瘤的治療。秋水仙堿的毒性較大，而且臨床用于治療痛風(fēng)的治療指數(shù)小(血藥濃度為0.5-3ng/ml)?，F(xiàn)有片劑服用劑量難以把握，且口服后血藥濃度波動(dòng)很大，因此常見胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致骨髓抑制、血小板減少、中性細(xì)胞下降、甚至再生障礙性貧血，過量使用可危及生命。

為了獲得較穩(wěn)定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應(yīng)、便于用藥，國(guó)內(nèi)已有(1)秋水仙堿滲透泵片(CN?1692902A)，(2)微囊(CN?1695603A)，(3)貼劑(1165652A)，(4)巴布劑(1568951A)等口服和外用制劑專利申請(qǐng)。

現(xiàn)有的秋水仙堿口服和外用制劑存在以下缺陷：(1)采用滲透泵技術(shù)獲得體外恒速釋藥，但受秋水仙堿本身的溶解度和劑量所限，其累積釋放度不能達(dá)到藥典要求。(2)未能較好地解決本品的多次給藥。(3)和(4)通過外用避免了胃腸刺激性，但也將制劑適應(yīng)癥局限于痛風(fēng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在上述缺點(diǎn)，而提供一種能具有較為穩(wěn)定的釋藥速率和累積釋藥率大于90％、服用后能獲得較穩(wěn)定的血藥濃度水平、有效減少病患者服藥次數(shù)并能減少毒副作用的秋水仙堿雙層滲透泵控釋片制劑。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的一種秋水仙堿雙層滲透泵控釋片，包括：由含藥層及推動(dòng)層組成的雙層片芯以及包裹于所述雙層片芯外表的一層屬于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含藥層的一側(cè)設(shè)有一釋藥小孔，其特征在于：所述含藥層含有有效劑量的秋水仙堿、助懸劑、滲透壓活性物質(zhì)和藥用輔料，所述推動(dòng)層含有膨脹劑、促滲劑、阻滯劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑和填充劑；所述包衣膜增重占片芯重量的10％-20％，包衣膜在含藥層表面的釋藥孔孔徑為0.2-2.0毫米。

所述含藥層組成成份占雙層片芯的重量百分比為：

秋水仙堿?0.1％-1.0％，

助懸劑?10％-40％，

滲透活性物質(zhì)?40％-58％，

所述推動(dòng)層組成成份占雙層片芯的重量百分比為：

促滲劑?2％-20％，

膨脹劑?5％-30％，

阻滯劑?5％-20％，

粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑余量。

所述含藥層組成成份及各自成份占雙層片芯的重量百分比為：

秋水仙堿?0.333％；

助懸劑?16.2％；

滲透活性物質(zhì)?49.33％；

所述推動(dòng)層組成成份占雙層片芯的重量百分比為：

促滲劑?8.67％；

膨脹劑?10.67％；

阻滯劑?10％；

潤(rùn)滑劑?1％

粘合劑、潤(rùn)濕劑余量。

所述助懸劑選自聚氧乙烯N10、聚乙二醇、卡波姆、甘油、明膠、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；所述滲透活性物質(zhì)選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、山梨醇或磷酸鈉；所述促滲劑是選用氯化鈉。

所述膨脹劑選自聚氧乙烯N10、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯WSR303、聚乙烯醇或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述阻滯劑選用羥丙甲纖維素K15M、瓜耳豆膠、巴西棕櫚蠟、卡波姆中一種或幾種。

所述包衣膜成份選用醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸纖維素或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。

所述包衣膜成份還包含有增塑劑，增塑劑在包衣膜中所占質(zhì)量百分比為3-20％，所述增塑劑選用聚乙二醇。

所述包衣膜還包含有致孔劑，所述致孔劑選用乳糖、聚乙二醇、糊精或聚乙烯吡咯烷酮。

本發(fā)明還公開了秋水仙堿雙層滲透泵控釋片的制備工藝，包括以下步驟：