[發明專利]鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片及其制備方法

無效

• 申請號: 200810063847.9
• 申請日: 2008-01-11
• 公開（公告）號: CN101283990A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 范玉玲;胡淑娟;張寧寧;于蕾;鄒翔;汲晨峰
• 申請（專利權）人: 哈爾濱商業大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/48;A61K31/137;A61K47/40;A61P11/06
• 代理公司: 哈爾濱市哈科專利事務所有限責任公司
• 代理人: 劉婭

(一)技術領域

本發明涉及一種鹽酸左旋沙丁胺醇口服藥物制劑，特別是一種在口腔內不需用水即能崩解且釋放緩慢的鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片及其制備方法。

(二)背景技術

沙丁胺醇由2個對映異構體組成，即左旋沙丁胺醇和右旋沙丁胺醇。左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的單一旋光異構體，左旋沙丁胺醇的藥效是右旋沙丁胺醇的80倍，左旋沙丁胺醇在體內的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，右旋體可與β受體結合產生頭痛、頭暈、心悸、手指顫抖等β受體相關的副作用。與消旋沙丁胺醇相比，左旋沙丁胺醇具有療效更好、副作用更小、服用量更少等優點，左旋沙丁胺醇將取代沙丁胺醇成為緩解急性哮喘發作的首選藥物。

口腔速崩片(rapidly?disintegrating?oral?tablets，RDT)簡稱口崩片，是近年來國內外市場上出現的一種新型口服速釋固體制劑，服用時不需用水或用極少量水，將片劑置于舌面，無需咀嚼，遇唾液即能在口腔內60s內崩解成小顆粒，患者僅需幾個吞咽動作即可完成服藥過程。與普通片劑相比較，口崩片具有服用方便、起效快、生物利用度高、對胃腸道的刺激作用小等特點，從而方便特殊人群如老人、嬰幼兒、吞咽困難者或特殊情況下患者服用，可大大改善患者的服藥依從性。口腔速崩片已成為當前新劑型領域倍受關注的研究熱點，現歐美、日本已有幾十個產品上市，具有廣闊的市場前景。

緩釋制劑(sustained?release?preparation)也叫長效制劑或延效制劑，系指通過適當的方法，延緩藥物在體內的釋放、吸收、分布、代謝和排泄等過程，從而達到延長藥物作用、減少毒副作用等目的的一類制劑。其每日用藥次數與相應普通制劑相比，至少減少一次或用藥間隔有所延長，從而方便了病人用藥。緩釋制劑已成為新藥研發的一個熱點，其研制的工藝原理主要是基于溶出速度的減小(Noyes-Whitney方程)和擴散速度的減慢(Fick第一擴散定律)，但對于一個具體的制劑，往往這兩方面的因素同時起作用。緩釋制劑由于具有給藥次數少、峰谷血藥濃度波動小、胃腸道刺激反應輕、療效持久安全等優點，而且由于開發周期短、需要投入少、技術含量增加而附加價值顯著提高，越來越引起人們的重視，并得到了迅速的發展，使臨床用藥提高到了一個新水平。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種服用方便、口感好、崩解快、釋放慢、生物利用度高、對胃腸道刺激作用小的鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片。

本發明鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片的技術方案為：它包括藥物活性成分鹽酸左旋沙丁胺醇和輔料，輔料包括緩釋材料、崩解劑、填充劑和矯味劑，按重量比的原料組成為：鹽酸左旋沙丁胺醇2.06份～4.12份，緩釋材料24份～24.72份，崩解劑40份～50份，填充劑15份～30份和矯味劑10份～15份。

本發明鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片的技術方案還包括這樣一些技術特征：

1、所述的緩釋材料為乙基化β-環糊精；

2、所述的崩解劑為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮；

3、所述的填充劑為甘露醇或乳糖；

4、所述的矯味劑為檸檬酸和阿斯巴甜。

本發明的另一個目的在于提供一種工藝簡單，成本低，適合工業化大生產的鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片的制備方法。

本發明鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片制備方法的技術方案為：首先制備乙基化β-環糊精，再采用研磨法制備鹽酸左旋沙丁胺醇乙基化β-環糊精包合物，然后將鹽酸左旋沙丁胺醇乙基化β-環糊精包合物與崩解劑、填充劑和矯味劑混合均勻，采用粉末直接壓片制得鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片，最后測定體外及口腔崩解時間和溶出度。

本發明鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片的制備方法還包括這樣一些技術特征：

1、所述的乙基化β-環糊精的制備方法為：取β-環糊精2.5g，溶于10mol/L?NaOH溶液18.7ml中，加95％乙醇2ml，于55℃不斷攪拌下，滴加硫酸二乙酯24ml，滴畢繼續攪拌12h。加氨水4ml，35℃攪拌5h(使過量的硫酸二乙酯分解完全)，用鹽酸中和至pH?6，氯仿提取3次，分別為30ml、25ml、25ml，提取液用水洗兩次，以無水硫酸鈉干燥，用墊脫脂棉的漏斗過濾，減壓回收氯仿，殘留物用無水乙醇10ml溶解，經4號垂熔玻璃漏斗過濾，濾液減壓濃縮，得白色粉末狀結晶，80℃干燥24h后稱重；