[發明專利]一種聚合物膠束載藥系統及其制備方法

無效

• 申請號: 200810062649.0
• 申請日: 2008-06-26
• 公開（公告）號: CN101314041A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發明（設計）人: 胡富強;魏曉紅;杜永忠;袁弘
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 王兵;黃美娟

(一)技術領域

本發明涉及一種聚合物膠束載藥系統及其制備方法。

(二)背景技術

臨床應用的抗腫瘤化療藥物大多為難溶性藥物。它們由于溶解度很小，很難在人體水溶性環境中溶解并被機體吸收，生物利用度低。包括增溶、助溶和采用微粒給藥系統等制劑學技術，能夠在一定程度上改善難溶性藥物的溶解度，但存在的問題依然比較突出，比如在體內遇到體液的不穩定性，以及所應用的增溶材料或溶劑存在的毒性等。因此，根據抗腫瘤藥物的結構和理化性質設計合成新型藥物載體，是實現安全高效抗腫瘤新制劑需要解決的關鍵問題之一，也是研究和開發具有自主知識產權醫藥產品的必經之路。

兩親性高分子聚合物膠束作為難溶性藥物載體材料，是近幾年用于提高難溶性藥物溶解度的一個新手段。聚合物膠束是由兩親基團在溶劑中自發形成的核-殼狀結構，和常用的表面活性劑相比，具有較低的臨界膠束濃度和穩定的空間結構，能夠體現出特有的生物穩定性。通過對親水、疏水二部分基團的選擇和修飾，可賦予聚合物膠束不同的特性，以滿足不同藥物結構和給藥部位的要求。納米尺寸的聚合物膠束還具有“增強了的滲透和滯留作用”，對于腫瘤靶向治療有特殊意義。

聚合物膠束作為藥物載體存在的主要困難包括：(1)膠束內部載藥量受到膠束核結構大小的限制；(2)載藥膠束在體內水性環境中因解聚而導致藥物的提前釋放。要解決這二個問題，需要對載體與藥物在化學結構之間進行分子互補性設計。從所包裹藥物的結構特征出發，設計膠束載體分子適宜的親水基團和疏水基團，構建具有高載藥量、良好生物穩定性的聚合物膠束。

水楊酸是能將難溶性藥物溶解度提高的向水性化合物，它在水中呈微溶，化學結構為苯環上帶有相鄰的一個羧基和一個羥基。它不僅含有π鍵，而且是以難溶性藥物大都具有的苯環結構存在。它主要是通過π鍵與難溶性藥物的苯環相互作用，增加了和難溶性藥物之間的作用力，從而提高了難溶性藥物在水中的溶解度，同時也增加難溶性藥物進入水溶性介質后的穩定性。研究表明紫杉醇在3.5M水楊酸鈉水溶液中的溶解度為5.543mg/ml，這與紫杉醇在純水中的溶解度(0.3μg/ml)相比，增加了大約18,000倍。事實上，水楊酸鈉對于難溶性藥物的增溶性已廣為人知并加以利用，它常被加在體外釋放介質中營造漏槽條件。但是作為小分子化合物，水楊酸鈉作為藥物載體時，容易隨藥物進入細胞，產生毒性。因此，需要將水楊酸與其他化合物接枝或嵌段共聚成高分子化合物作為藥物載體材料。

殼聚糖，是天然存在的、陽離子多糖。可生物降解，具有良好的生物相容性。由于殼聚糖具有一系列特殊的化學和生物性質，適合作為藥物的控緩釋載體，被廣泛用于制劑研究。然而，由于殼聚糖呈高分子量、高粘性和高乙酰化，使得它不溶于一般的有機溶劑和水，這為其廣泛應用造成了很大困難。為了改進其溶解性，人們對其進行了許多改性工作，其中經過酸溶和酶解得到的低分子殼寡糖保留了殼聚糖的優點，改進了其缺點，是理想的親水性骨架材料，可用于聚合物膠束的構建。通過對殼寡糖分子量的調控，可實現膠束粒徑的人為控制；其具有打開細胞膜間隙的能力，有利于聚合物膠束跨膜的轉運；糖鏈上大量游離的自由氨基，為膠束接枝疏水性基團或其他功能基團提供可能。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新型的載運水難溶性藥物的聚合物膠束載藥系統以及其制備方法。

本發明所述的聚合物膠束載藥系統，是由水楊酸-g-殼寡糖接枝物構成的聚合物膠束，以及至少一種被包埋在所述聚合物膠束中的水難溶性藥物組成。

所述的水難溶性藥物是指在1000ml水性介質中的溶解度等于或小于1g的藥物，包括：紫杉醇、阿霉素堿基、羥基喜樹堿等。

所述的水楊酸-g-殼寡糖接枝物，其結構如通式(I)如示，所述的水楊酸-g-殼寡糖接枝物通過殼寡糖和水楊酸接枝聚合得到，所述殼寡糖的分子量為1～100kDa，脫乙酰度為70～100％，所述水楊酸-g-殼寡糖接枝物中殼寡糖鏈上的部分氨基被水楊酰基取代，氨基取代度為1～80％。

通式(I)中，

具體的，所述的水楊酸-g-殼寡糖接枝物的制備方法為：

(1)殼寡糖的制備：選取脫乙酰度為70～100％的殼聚糖，在40-60℃和pH4.0-6.0條件下，按纖維素酶與殼聚糖比例0.1-5∶100(w/w)加入纖維素酶，降解殼聚糖，以粘度法控制殼聚糖的降解程度，所得殼聚糖的降解液，經過濾除去雜質，選擇合適的超濾膜超濾分級，超濾液冷凍干燥，得到分子量為1～100kDa、脫乙酰度為70～100％的殼寡糖。