[發(fā)明專利]吡唑雜環(huán)的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810062343.5
• 申請(qǐng)日: 2008-05-09
• 公開（公告）號(hào): CN101279946A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳香;佘進(jìn);商志才;吳軍;張培志
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D231/12
• 分類號(hào): C07D231/12;C07D231/22
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 唐銀益

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種吡唑雜環(huán)的合成方法，特別是一種在純水中由磷鎢酸催化使得二羰基化合物與肼類化合物縮合得到吡唑雜環(huán)的合成方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有的制備吡唑雜環(huán)的方法有：在催化劑的存在下對(duì)一級(jí)胺的胺化(如Org.Lett.2005，7，713-716報(bào)道了一種在環(huán)氧乙亞胺催化劑存在下合成吡唑雜環(huán)的方法)；以及腙與硝基代烯烴的環(huán)合反應(yīng)(如Org.Lett.2006，8，3505)等。該類方法存在的缺陷是：有機(jī)溶劑的使用帶來環(huán)境不友好(其揮發(fā)性造成大氣污染，易燃性造成安全隱患)；反應(yīng)時(shí)間長；產(chǎn)率不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種在純水中由磷鎢酸催化使得二羰基化合物與肼類化合物縮合得吡唑雜環(huán)的合成方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

一種吡唑雜環(huán)的合成方法，包括以下步驟：

(1)將二羰基化合物與肼類化合物混合，加入純水作為溶劑，5mmol二羰基化合物對(duì)應(yīng)6～10mL的純水溶劑；向上述混合物中加入0.005～0.015當(dāng)量磷鎢酸作為催化劑，在5℃～60℃溫度下攪拌反應(yīng)2～12小時(shí)；二羰基化合物、肼類化合物以及催化劑的摩爾比為1∶1.1∶0.005～1∶1.1∶0.015；

(2)待反應(yīng)結(jié)束，用乙酸乙酯對(duì)上述反應(yīng)液萃取，合并有機(jī)層，分液棄水層；將有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液依次洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到粗產(chǎn)物；將該粗產(chǎn)物用柱色譜法進(jìn)行分離，得到吡唑雜環(huán)純品；

其反應(yīng)式如下：

反應(yīng)式(1)中R¹為烷基或芳基，R²為烷基、芳基或烷氧基，R³為氫、烷基或鹵素基團(tuán)，R⁴為氫、烷基、芳基或?；?。

作為一種改進(jìn)，所述反應(yīng)式(1)中原料二羰基化合物中R¹為芳基時(shí)，所述芳基是取代苯基、萘基或芐基；其中取代苯基是對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、苯基、對(duì)氟苯基、鄰氟苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、對(duì)溴苯基、鄰溴苯基、對(duì)-(三氟甲基)苯基、對(duì)-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。

作為一種改進(jìn)，所述反應(yīng)式(1)中原料二羰基化合物中R²為芳基時(shí)，所述芳基是取代苯基、萘基或芐基；其中取代苯基是對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、苯基、對(duì)氟苯基、鄰氟苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、對(duì)溴苯基、鄰溴苯基、對(duì)-(三氟甲基)苯基、對(duì)-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。

作為一種改進(jìn)，所述反應(yīng)式(1)中原料肼類化合物中取代基R⁴為芳基時(shí)，所述芳基是取代苯基、萘基或芐基；其中取代苯基是對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、苯基、對(duì)氟苯基、鄰氟苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、對(duì)溴苯基、鄰溴苯基、對(duì)-(三氟甲基)苯基、對(duì)-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。

作為一種改進(jìn)，所述反應(yīng)式(1)中原料肼類化合物中取代基R⁴為酰基時(shí)，所述?；峭轷；蚍减；?；其中芳?；菍?duì)甲氧基苯甲?；?duì)甲基苯甲?；?、苯甲?；?、對(duì)氟苯甲?；?、鄰氟苯甲酰基、對(duì)氯苯甲?；?、鄰氯苯甲酰基、對(duì)溴苯甲酰基、鄰溴苯甲?；?、對(duì)-(三氟甲基)苯甲?；?duì)-(N，N-二甲胺基)苯甲?；?、鄰甲基苯甲酰基、間甲基苯甲?；?，4-二甲基苯基。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所制產(chǎn)品是一類重要的生物活性物質(zhì)，在藥物的合成和應(yīng)用中具有非常重要的作用；該合成方法條件溫和，產(chǎn)物立體選擇性較好，產(chǎn)率較高；以純水作溶劑，環(huán)境友好；反應(yīng)原料易得，操作簡(jiǎn)便，適用于實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

二羰基化合物1a(5mmol，500mg)與肼類化合物2a(5.5mmol，594mg)于純水(6ml)中，加入0.005當(dāng)量磷鎢酸(0.025mmol，72mg)25℃(即室溫)攪拌進(jìn)行反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，分液棄水層；有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到粗產(chǎn)物；將該粗產(chǎn)物用柱色譜法進(jìn)行分離，得到黃色油狀液體3a(602mg，70％)。