[發明專利]一種水溶性的紫杉醇的前藥及其制備方法和化學修飾劑

無效

• 申請號: 200810061339.7
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101569748A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: 張劍鋒;陳曉彬;周慧
• 申請（專利權）人: 寧波大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司
• 代理人: 袁忠衛

技術領域

本發明涉及一種聚乙二醇修飾的紫杉醇衍生物及其制備方法和化學修飾劑技術領域。?

背景技術

紫杉醇(taxol)是由Wall等人于1963年從紅豆杉的樹皮中提取分離得到的，它是一種具有促進微管聚合的抗癌藥物，是目前應用最為廣泛的抗腫瘤藥物之一，在多系統腫瘤的治療中具有良好的療效，臨床主要應用早治療乳腺癌和卵巢癌上。但是紫杉醇存在難溶于水及半衰期短等缺點，給靜脈注射帶來了很大困難。最早的是采用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor)與無水乙醇1∶1的混合液來穩定紫杉醇，該方法雖然可以增加紫杉醇的水溶性，但不良反應嚴重。為了有效消除不良反應、提高治療效果，改善紫杉醇的水溶性成了改進療效的關鍵，人們也做了許多嘗試。?

增加紫杉醇水溶性的主要方法分為物理方法和化學方法。物理方法是將紫杉醇制成乳劑、脂質體、微球等制劑，以達到改善其水溶性的效果；而化學方法是利用紫杉醇母核C2’位、C7位的羥基引入水溶性基團，以獲得水溶性較大的紫杉醇衍生物。所得產物目前都還沒有應用與臨床，但是據文獻表示，它們大部分都表現出良好的抗腫瘤活性，且性質穩定。紫杉醇的化學修飾劑按照分子量分包括兩類：小分子修飾劑和高分子修飾劑。小分子修飾劑包括：丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、氨基酸、蘋果酸、N-甲基吡啶鹽衍生物等；水溶性高分子包括：聚乙二醇衍生物、聚甲基丙烯酸的共聚物、聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物等。其中修飾劑以小分子居多，這導致修飾后的衍生物極不穩定，存在半衰期較短的問題，而已有的使用高分子修飾的產物又存在對小分子藥物修飾時載藥量偏小的問題，這些都將阻礙紫杉醇前藥的研究和應用。?

藥物修飾劑的選擇是藥物修飾的關鍵，PEG具有良好的物理性能及化學性能，對藥物進行PEG修飾可以改善藥物的理化和藥效性質，特別是對半衰期影響效果明顯，以PEG為載體對紫杉醇進行化學修飾已引起了大家的關注。中國專利200510027736.9公開了一種以聚乙二醇為載體，以羥基乙酸、L-乳酸或者它們的齊聚物為連接臂，在紫杉醇或多烯紫杉醇的2’或者7’位羥基上發生鍵合反應，得到了新型紫杉醇或多烯紫杉醇前藥。中國專利00109748.2則公開了一種聚乙二醇支載的紫杉醇或多烯紫杉醇的前藥，利用氨基酸或寡肽把水溶性的聚乙二醇與紫杉醇或者是把聚乙二醇與多烯紫杉醇鍵接起來構成紫杉醇或多烯紫杉醇的衍生化合物。此外，中國專利97194360.5則將紫杉醇或多烯紫杉醇與水溶性螯合劑、聚乙二醇或者聚(L-谷氨酸)或聚(L-天冬氨酸)之類的聚合物共軛制成的。上述修飾方法中，作為修飾劑的連接臂都是一些易于降解且對生物體無害的小分子，但這些修飾方法都有一個共同的不足之處，PEG載體對藥物分子的載藥量非常有限，每一條PEG鏈只能連接一個紫杉醇分子。?

發明內容

本發明所要解決的首要技術問題是提供一種聚乙二醇修飾的水溶性的紫杉醇的前藥，以檸檬酸做連接臂，使聚乙二醇修飾劑連有多個羧基，使其載藥量明顯增大。該紫杉醇衍生物，具有良好的水溶性。?

本發明所要解決的另一個技術問題是提供一種聚乙二醇修飾的水溶性的紫杉醇的前藥的制備方法。?

本發明所要解決的再一個技術問題是提供一種聚乙二醇修飾的水溶性的紫杉醇的前藥的化學修飾劑。?

本發明解決上述首要技術問題所采用的技術方案為：一種水溶性的紫杉醇的前藥，其特征在于：它是紫杉醇與以檸檬酸為連接臂的分枝型聚乙二醇或單甲氧基聚乙二醇衍生物作用后的產物，其結構式為：?

分枝型PEG修飾劑1：?

分枝型PEG修飾劑2：?

它就是把聚乙二醇或單甲氧基聚乙二醇與檸檬酸相連，使每一條PEG鏈連上3個或6個羧基，得到如上結構的分枝型PEG修飾劑，PEG修飾劑再與紫杉醇的2’-羥基通過酯鍵相連，得到紫杉醇衍生化合物，即紫杉醇的前藥：?

作為優選，聚乙二醇或單甲氧基聚乙二醇的分子量為2000～20000。?