[發明專利]一種水溶性的紫杉醇的前藥及其制備方法和化學修飾劑無效
| 申請號： | 200810061339.7 | 申請日： | 2008-04-30 |
| 公開（公告）號： | CN101569748A | 公開（公告）日： | 2009-11-04 |
| 發明（設計）人： | 張劍鋒;陳曉彬;周慧 | 申請（專利權）人： | 寧波大學 |
| 主分類號： | A61K47/48 | 分類號： | A61K47/48;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00 |
| 代理公司： | 寧波誠源專利事務所有限公司 | 代理人： | 袁忠衛 |
| 地址： | 315211浙江省寧波市江北區*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 水溶性 紫杉醇 及其 制備 方法 化學 修飾 | ||
1.一種水溶性的紫杉醇的前藥制備方法，其特征在于：步驟1是PEG或mPEG羧酸酯的制備，將PEG或mPEG先變成醇鈉，再與溴乙酸叔丁酯反應后得羧酸酯；步驟2是羧基PEG或mPEG的制備，將羧酸酯水解制成羧基PEG或mPEG；步驟3是羧基PEG或mPEG活化；步驟4是分枝型PEG或mPEG修飾劑的合成，與檸檬酸反應制得含有多個羧基的分枝型PEG或mPEG；步驟5是分枝型PEG或mPEG活潑酯的制備；步驟6是分枝型PEG或mPEG修飾的紫杉醇前藥的合成，用分枝型PEG或mPEG與紫杉醇反應，制得白色固體狀的紫杉醇前藥；
步驟1是將經過真空干燥的PEG或mPEG溶于經過金屬鈉干燥的1，4-二氧六環中，加入金屬鈉，攪拌至無氣泡放出，靜置后減壓抽濾，將濾液濃縮；以KI作催化劑，在室溫攪拌下滴加溴乙酸叔丁酯，完畢后繼續攪拌反應，然后用無水乙醚萃取，再次過濾，真空干燥，得到PEG或mPEG的羧酸酯；
步驟2是將所得羧酸酯溶于NaOH溶液，水解反應后，再用鹽酸調節pH值至2.8～3.0，減壓蒸餾蒸除水分，所得固體溶于二氯甲烷，過濾除去少量固體雜質，濾液用乙醚沉淀，收集沉淀，固體真空干燥，再乙酸乙酯重結晶，獲得羧基PEG或mPEG；
步驟3是將羧基PEG或者mPEG溶于二氯甲烷，待溶解后，降溫至0～5℃，按以下摩爾比投料：羧基∶二環己基碳二亞胺∶N-羥基丁二酰亞胺＝1∶2∶2，先加入DCC室溫下攪拌反應后，再加入NHS，然后室溫條件下攪拌反應，反應完畢，過濾除去反應生成的二環己基脲，然后用乙醚將活化后的PEG或mPEG產品沉淀析出，用乙醚淋洗，真空干燥；
步驟4是稱取經過干燥處理檸檬酸，溶于吡啶中，待溶解后，加入二氯甲烷，再加入DCC，密閉條件下攪拌反應，然后加入分枝型PEG或者mPEG活潑酯，再攪拌反應，所得溶液過濾除去所生成的固體，溶液進行減壓蒸餾，取剩下液體，用鹽酸洗滌來除凈剩余的吡啶，用二氯甲烷溶解，然后再用無水乙醚進行萃取，過濾，再真空干燥獲得分枝型PEG修飾劑或者mPEG修飾劑；
步驟5是把分枝型PEG或mPEG溶于二氯甲烷，待溶解后，降溫至0～5℃，按照羧基∶DCC∶NHS為1∶2∶2的摩爾比，分別加入DCC和NHS，室溫下攪拌后再自然升至室溫，繼續攪拌反應，然后過濾除去反應生成的二環己基脲，然后用乙醚將活化后的產品沉淀析出，用乙醚淋洗，濾出產物，真空干燥；
步驟6是稱取分枝型PEG修飾劑或mPEG修飾劑溶于二氯甲烷，降溫至0～5℃，?加入紫杉醇、DMAP和DCC，攪拌反應，自然升溫至室溫，繼續反應，然后加入10％HAc/THF分解過量的DCC，用HCl溶解洗滌，無水Na2SO4干燥，除去干燥劑，濾液濃縮后用異丙醇重結晶，過濾，真空干燥后得白色固體狀產物。?
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