[發(fā)明專利]降血壓藥AⅡRA中間體2-腈基4’-甲基聯(lián)苯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810061175.8
• 申請日: 2008-03-14
• 公開（公告）號: CN101531617A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 施凱翔;王式躍;付濤
• 申請（專利權(quán)）人: 施凱翔;浙江海森藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C255/50
• 分類號: C07C255/50;C07C253/00
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 俞潤體

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4’-甲基聯(lián)苯(CMBP)的新制備方法，CMBP的結(jié)構(gòu)式如下所示：?

技術(shù)背景?

AIIRA是Angiotensin-II?Receptor?Antagonist的縮寫，該系列上市降血壓藥有Losartan，Valsartan，Irbesartan，Candesartan，Telmisartan等，由于其干咳的副作用遠(yuǎn)小于ACE?inhibitor，在市場上扮演一重要角色。此系列AIIRA降血壓藥擁有一共同中間體2-腈基4’-甲基聯(lián)苯CMBP?

(2-cyano-4’-methyl-biphenyl)即化合物(I)，文獻(xiàn)中有關(guān)此中間體CMBP制備有下列方法：?

(一)J.Med.Chem.1991，Vol.34，No.8.p2525?

以鄰一甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氯化后與2-甲基-2-氨基丙醇行縮合反應(yīng)，再與氯化亞砜(SOCl₂)制得噁唑啉化合物，爾后經(jīng)葛林納(Grignard)反應(yīng)制備成biphenyl化合物，經(jīng)POCl₃比啶條件下即制得CMBP，如下方程序所示：?

(二)J.Med.Chem.1991，Vol.34，No.9.p2919?

利用對一溴甲苯為起始原料，在t-BuLi及-78℃下與ZnCl₂反應(yīng)，最后加入鄰一溴苯甲腈與Ni(PPh₃)₂Cl₂制得CMBP，此條件溫度不利于工業(yè)生產(chǎn)，另外所使用試劑亦較昂貴，不符合生產(chǎn)成本，如下所示：?

(三)EP0470795?

利用4-甲基苯基硼酸與2-溴苯腈在催化劑下Pd(PPh₃)₄下反應(yīng)可制得CMBP，如下所示：?

(四)EP0566468?

利用鄰氯苯腈為起始原料與對溴甲苯的格林納試劑，在MnCl2，Pd(PPh₃)₄?的催化劑下可制得CMBP，如下所示：?

利用有機(jī)金屬催化在操作上及成本考量均不利于工業(yè)上之生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是尋求一條能提高產(chǎn)率及產(chǎn)品質(zhì)量，符合工業(yè)生產(chǎn)的2-腈基4’-甲基聯(lián)苯的制備方法。?

本發(fā)明的降血壓藥AIIRA中間體2-腈基4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于以水楊醛為原料，經(jīng)亞胺醚制備、葛林納反應(yīng)和氰基制備連續(xù)的三步驟：?

具體為：?

1)亞胺醚之制備——由原料水楊醛與一定量的硫酸二甲酯在一定量的有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，在反應(yīng)溶劑中充分反應(yīng)，加入一級胺，即得到化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；?

所述的有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；無機(jī)堿為NaOH、KOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃或Cs₂CO₃；?

所述的反應(yīng)溶劑為DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、水、CH₂Cl₂、CHCl₃、ClCH₂CH₂Cl中的一種，或者為以下三種混合劑之一——醇∶水＝1～9或9～1；乙腈∶水＝1～9或9～1；THF∶水＝1～9或9～1；?

所述的一級胺為甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺。?

該步驟將醛基與羥基(OH)一步驟完成亞胺及甲醚的制備，即水楊醛與硫酸二甲酯在堿性試劑及適合的溶劑下可制備出醚化合物，再經(jīng)由一級胺的反應(yīng)即獲得N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺，即化合物(II)。?