[發明專利]降血壓藥AⅡRA中間體2-腈基4’-甲基聯苯的制備方法有效
| 申請號： | 200810061175.8 | 申請日： | 2008-03-14 |
| 公開（公告）號： | CN101531617A | 公開（公告）日： | 2009-09-16 |
| 發明（設計）人： | 施凱翔;王式躍;付濤 | 申請（專利權）人： | 施凱翔;浙江海森藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07C255/50 | 分類號： | C07C255/50;C07C253/00 |
| 代理公司： | 杭州杭誠專利事務所有限公司 | 代理人： | 俞潤體 |
| 地址： | 臺灣省臺北市文山區*** | 國省代碼： | 中國臺灣;71 |
| 權利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 血壓 ra 中間體 腈基 甲基 聯苯 制備 方法 | ||
1.一種降血壓藥AⅡRA中間體2-腈基4’-甲基聯苯的制備方法，其特征在于以水楊醛為原料，經亞胺醚制備、格氏反應和氰基制備連續的三步驟：
，
具體為：
1)亞胺醚之制備，化合物（Ⅱ）：??????????????????????????????
取K2CO3?0.74mol?溶解于150ml水及300ml?CH3CN，并于常溫下加入水楊醛?0.492mol?，最后將Me2SO4?0.63mol?溶于90ml?CH3CN，在常溫下緩慢加至上述溶液中，并于室溫下反應2小時反應結束后，加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水層再以300ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，以300ml水洗一次，取出微黃色澄清有機層，將60ml??40%?CH3NH2于常溫下慢慢加入其中，并于室溫下反應1小時加入660ml水終止反應，萃取，分層，水層再以660ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，以660ml飽和食鹽水洗一次，取出有機層,以70g?MgSO4干燥，過濾，濃縮后抽干16小時，可得化合物（Ⅱ）；
2)葛林納反應，化合物（Ⅲ）：
取Mg?0.75?mol懸浮于520?ml?THF中，將4-Bromotoluene?0.637?mol?溶于78?ml?THF，并于常溫下緩慢加至上述溶液中，爾后移至65℃反應2小時,將化合物（Ⅱ）?0.448?mol?溶于66?ml?THF中，并于65℃緩慢加至步驟(1)中，反應1小時反應完后，降至室溫，加入660?ml乙酸乙酯及200?ml?水，再將285?ml??3NHCl緩慢加入，于室溫下攪拌1小時，爾后直接萃取，取出有機層，以64?g?MgSO4干燥，過濾，濃縮后抽干16小時?，可得化合物（Ⅲ）；
3）氰基之制備，化合物（Ⅰ）：
取粗產物化合物（Ⅲ）?99?g?溶于175?ml??HCO2H，并加入HCO2Na?0.722?mol?及(HONH2)2.H2SO4?0.21mol?在100℃反應1.5小時，反應完后，降至室溫，濃縮掉HCO2H，加入880?ml?乙酸乙酯及620?ml?水，以120?ml?20%?NaOH緩慢加入，爾后萃取，取乙酸乙酯層，以880?ml?飽和食鹽水洗，取乙酸乙酯層?，濃縮得黑色液體經由再結晶可制得白色固體高純度CMBP化合物（Ⅰ）。
2.一種降血壓藥AⅡRA中間體2-腈基4’-甲基聯苯的制備方法，其特征在于以水楊醛為原料，經亞胺醚制備、格氏反應和氰基制備連續的三步驟：
，
具體為：
1）亞胺醚之制備，化合物（Ⅱ）?????：
取三乙胺?0.94mol?溶解于150ml水及300ml?CH3CN?，并于常溫下加入水楊醛?0.492mol?，最后將Me2SO4?0.72mol?溶于90ml?CH3CN，在常溫下緩慢加至上述溶液中，并于室溫下反應6小時反應結束后，加入300ml水及300ml乙酸乙酯萃取，水層再以300ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，以300ml水洗一次，取出微黃色澄清有機層，將60ml??40%?CH3NH2于常溫下慢慢加入其中，并于室溫下反應3小時加入800ml水終止反應，萃取，分層?，水層再以660ml乙酸乙酯萃取，?合并有機層，以660ml飽和食鹽水洗一次，取出有機層,以70g?MgSO4干燥?，過濾，濃縮后抽干20小時，可得化合物（Ⅱ）；
2）葛林納反應，化合物（Ⅲ）：
取Mg?0.75?mol懸浮于600?ml?乙醚中，將4-Bromotoluene?0.637?mol?溶于80?ml?乙醚?，并于常溫下緩慢加至上述溶液中?，爾后移至35℃反應4小時，將化合物（Ⅱ）?0.448?mol?溶于75?ml?乙醚中，并于35℃緩慢加至步驟(1)中，反應3小時反應完后,降至室溫，加入700ml乙酸乙酯及250?ml水，再將285?ml?3NHCl緩慢加入，于室溫下攪拌1小時，爾后直接萃取，取出有機層，以70g?MgSO4干燥，過濾，濃縮后抽干16小時?，可得化合物（Ⅲ）；
3）氰基之制備，化合物（Ⅰ）：
取粗產物化合物（Ⅲ）?99?g??溶于175?ml?HCO2H，并加入HCO2Na?0.722?mol?及(HONH2)2.H2SO4?0.21mol?在80℃反應4小時，反應完后，降至室溫，濃縮掉HCO2H，加入900ml?乙酸乙酯及610?ml?水，以120?ml?20%?NaOH緩慢加入，爾后萃取，取乙酸乙酯層，以900?ml?飽和食鹽水洗，取乙酸乙酯層?，濃縮得黑色液體經由再結晶可制得白色固體高純度CMBP化合物（Ⅰ）。
該專利技術資料僅供研究查看技術是否侵權等信息，商用須獲得專利權人授權。該專利全部權利屬于施凱翔;浙江海森藥業有限公司，未經施凱翔;浙江海森藥業有限公司許可，擅自商用是侵權行為。如果您想購買此專利、獲得商業授權和技術合作，請聯系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/200810061175.8/1.html，轉載請聲明來源鉆瓜專利網。
