[發明專利]一種可用作免疫抑制劑的帶有－Val－Sta－Leu－殘基片段的環肽及其合成工藝

有效

• 申請號: 200810061031.2
• 申請日: 2008-05-01
• 公開（公告）號: CN101289498A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 李湘;徐琪
• 申請（專利權）人: 杭州中肽生化有限公司
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C07K1/02;C07K1/20;A61P37/06
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司
• 代理人: 俞潤體

技術領域

本發明涉及肽化合物，具體是一種可用作免疫抑制劑的帶有-Val-Sta-Leu-殘基片段的環肽及合成工藝。

背景技術

Hymenistatin-1(HS-1)是由Pettit等研究者從太平洋hymeniacidon海綿中分離得到的一種環八肽(Pettit?G.R.，Clewlow?P.W.，Dufresne?C.，et?al.Isolation?and?structure?of?the?cyclic?peptide?hymenistatin?I.Can.J.Chem.1990，68：708-711.)。肽鏈序列為：cyclo(Pro-Pro-Tyr-Val-Pro-Leu-Ile-Ile)。為了論述方便和準確，給氨基酸殘基以編號，即HS-1表達為(Ile¹-Ile²-Pro³-Pro⁴-Tyr⁵-Val⁶-Pro⁷-Leu⁸)。

有報道稱HS-1在小鼠成淋巴細胞非白血性白血病的P388的研究中，具有抑制細胞生長的作用，但結果并沒有在后續的研究中得到充分證實。

Siemion等研究者揭示了HS-1具有某些抑制體液和細胞免疫反應的免疫抑制作用。文獻(Poojary?B，Belagali?SL.Synthetic?studies?on?cyclicoctapeptides：Yunnanin?F?and?Hymenistatin.Eur.J.Med.Chem.2005，40(4)：407-412.)中合成的HS-1顯示處對細菌生長的抑制作用，但對真菌的抑制作用不強，HS-1的驅蟲作用不大，但表現出一定的抗炎癥作用。文獻(PawelZubrzak，Karol?Kociolek，Marek?Smoluch，et?al.?Search?for?new?syntheticimmunosuppressants?II.Tetrazole?analogues?of?hymenistatinn?1.ActaBiochimica?Polonica，2001，48：1151-1154.)中，作者用1，5-二取代四唑環修飾HS-1之后，對HS-1的免疫抑制活性影響不是很大。

HS-1的一個基本特征是：在分別溶于CHCl₃和Me₂SO后，化合物的Pro³-Pro⁴殘基之間是一個順式酰胺鍵，在Ile²-Tyr⁵區域有一個βVIa轉角，以及在Val⁶-Ile¹區域有一個βI或βII轉角。

天然結構的HS-1中的氨基酸殘基都是疏水性氨基酸，加之序列富有Pro具有二級胺的環狀結構，這使得化學合成極為困難，也非常不利于純化。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是，設計最佳的合成與純化路線，獲得產率高、純度高的可用作免疫抑制劑的帶有-Val-Sta-Leu-殘基片段的環肽化合物，且該環肽化合物的免疫抑制活性更高。

為了評價肽鍵Ile²-Pro³，Pro³-Pro⁴，Val⁶-Pro⁷對于HS-1的生物活性有何影響，申請人用Val⁶-Statine⁷代替Val⁶-Pro⁷，合成出一個新的環化的HS-1的類似物。申請人還希望通過這種修飾策略進而降低該類似物疏水性，提高其在水溶液中的溶解性，以利于隨后的活性檢測和未來臨床上的應用。