[發明專利]烯胺衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 200810059578.9
• 申請日: 2008-02-03
• 公開（公告）號: CN101230013A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 劉聰;繆士學;姚禮高
• 申請（專利權）人: 上虞市華大醫藥化工研究開發有限公司
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/10;C07D215/56
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司
• 代理人: 金祺

技術領域

本發明涉及一種烯胺衍生物(分子結構式為I)的制備方法，其可用來合成氟喹諾酮類藥物中間體(分子結構式為IV)及其它化合物。

背景技術

氟喹諾酮類藥物作為抗生素得到廣泛應用，其關鍵中間體(IV)的合成方法有多種報導。下面以環丙沙星的主環化合物_環丙羧酸(分子結構式為A)的合成為例，介紹一下關鍵中間體(IV)的合成方法。

分子結構式IV中：R₁為有吸電子效應的取代基；R₄為C1～C6烷基中的任意一個；X₁、X₂、X₃和X₄均為鹵素、氫、氨基或硝基；X₅為鹵素。

適合工業化生產的合成路線按起始原料不同主要分為兩類：一類是以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯為起始原料，另一類是以β-酮酸酯為起始原料。

一、以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯為起始原料，經三種路線制得：

1、EP0168737中稱：經酯化后，與乙腈縮合，經乙氧亞基甲化，胺化，環合，水解而得。反應過程如下：

2、EP0176026中稱：與β-環丙胺基丙烯酸甲酯縮合，再環合，水解而得。反應過程如下：

3、EP0049355中稱：與氰乙酸甲酯縮合，酯水解并脫羧后，再乙氧亞基甲化、胺化、環合、水解而得。反應過程如下：

二、以β-酮酸酯為起始原料，經兩條路線制得：

1、Span.ES?2006977?A6中敘述：在醋酐存在下與原甲酸三乙酯反應，得到烷氧基丙烯酸酯，再經胺化、環合、水解而得。反應過程如下：

2、陳見陽等在中國醫藥工業雜志.2000.31(11)510-511中介紹了使用N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMFA)與β-酮酸酯在甲苯中回流反應生成烯胺衍生物(I)，再與環丙胺反應得到環丙基氨基丙烯酸甲酯。后者經環合，水解即可得到環丙羧酸。反應過程如下：

。

而其中DMFA的制備方法如下：

。

。

上述合成方法中，由于作為原料的2，4一二氯一5一氟苯甲酰氯合成復雜、成本高，因而不適宜規模化生產。目前國內大多采用以p一酮酸酯為起始原料的合成方法，其中第二、1的合成路線，工藝成熟，但原甲酸三乙酯和醋酐消耗大，污染嚴重；第二、2的合成路線，是一條很有前途的工藝路線，但中間體烯胺衍生物(”的制備需用到DMFA，而DMFA的制備較煩瑣。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種工藝簡單、收率高、反應條件溫和的烯胺衍生物的制備方法。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種烯胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：

1)、選用分子結構式為H工的亞胺鹽和分子結構式為II的含活潑亞甲基的金屬鹽作為原料，亞胺鹽與含活潑亞甲基的金屬鹽的摩爾比為1：1～3：l；

其中：所述R₁為有吸電子效應的取代基，R₂為鹵素或者C1～C6的烷氧基中的任意一個，R₃為鹵素陰離子、磺酸根陰離子或硫酸的酸性酯陰離子；Mⁿ⁺為價態為n價的金屬陽離子或者含有金屬的陽離子，n＝1～3；X₁、X₂、X₃和X₄均為鹵素、氫、氨基或硝基，X₅為鹵素；

2)、在-50℃～100℃的溫度下，將上述亞胺鹽逐步加入到含活潑亞甲基的金屬鹽的有機溶劑中，于-50℃～100℃保溫反應0～40小時；得到含有分子結構式為I的烯胺衍生物的溶液；

作為本發明的烯胺衍生物的制備方法的改進：含有烯胺衍生物的溶液通過以下任意一種方式獲得烯胺衍生物：

a)、從所述溶液中過濾掉不溶物，將得到的有機溶液減壓回收至干；

b)、向所述溶液中加水，分去水層后，將得到的有機溶液層減壓回收至干。

作為本發明的烯胺衍生物的制備方法的進一步改進：有吸電子效應的取代基為CN或酯基。

作為本發明的烯胺衍生物的制備方法的進一步改進：酯基為-COOR，其中R為C1～C6烷基中的任意一個。