[發明專利]6－芳基氨基嘧啶類化合物及其合成方法

無效

• 申請號: 200810058632.8
• 申請日: 2008-07-03
• 公開（公告）號: CN101302203A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: 林軍;劉永江;嚴勝驕;牛延菲;鄭晗;黃榮
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;A61P31/18;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及具有潛在藥物活性的6-芳基氨基嘧啶類化合物(I)及其合成方法。

背景技術

氨基嘧啶類化合物具有突出的生物活性，如抗HIV-1逆轉錄酶、二氫葉酸還原酶、抗腫瘤、蛋白激酶、細菌、真菌等活性；氨基嘧啶具有優良的生理活性如：TMC120，R185545，TMC125(Das，K.；Clark，A.D.，Jr.；Lewi，P.J.；et?al.J.Med.Chem.2004，47，2550-2560)等是非核苷類逆轉錄酶抑制劑，在治療人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的艾滋病(AIDS)使用中由于其具有高效、低毒、高選擇性等特點倍受關注，然而，病毒很快對這類藥物產生耐受性和交叉耐受性(Deeks，S.G.J.Acquired?Immune?Defic.Syndr.2001，26，S25)，使這些藥物的療效受到影響。本發明合成結構新穎的氨基嘧啶類化合物對抗艾滋病藥物研究具有重要意義。

然而傳統的合成方法一方面：由于使用大量的有機溶劑甚至是毒性較高的溶劑，從而造成環境污染，對人類的生存及發展帶來諸多問題。為實現可持續發展，實現對環境友好的有機合成成為化學工作者迫切需要研究的課題。而無溶劑反應除了可取代傳統有機溶劑、減少污染外，還因為它們為反應分子提供了新的介質環境，因而使反應的轉化率得到改變和提高，并使分離提純等過程較容易進行等；另一方面，由于傳統的合成方法效率低，要實現大量化合物的合成難于完成，遠遠不能滿足高通量篩選及藥研究與開發的要求。而多組分反應(multicomponent?reaction，MCR)具有獨特的合成效率，可以實現快速大量地合成母核結構相同的結構多樣和復雜的化合物，建立相應的化合物庫(Ramón，D.J.；Yus，M.Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，1602-1634；Burke，M.D.；Schreiber，S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.2004，43，46-58)。其在原子經濟性(A.Current?Opinion?in?ChemicalBio.2002，6，306-313)、環境友好性、步驟的簡化、資源的有效利用等方面比傳統合成方法具有優勢(Weber，L.Curr?Med?Chem，2002，2085-2093；Dǒmling，A.；Ugi，I.AngewChem?Int?Ed.2000，39，3168-3210)。多組分反應在藥物發現、天然產物全合成等方面得到廣泛的應用(Weber，L.；Wallbaum，S.；Broger，C.；et?al.Angew?Chem?Int?Ed.1995，34，2280-2282；Borthwick，A.D.；Davies，D.E.；Exall，A.M.；et?al.J.Med.Chem.2006，49，4159-4170；Larrosa，I.；Da?Silva，M.I.；Go′mez，P.M.J.Am.Chem?Soc.2006，128，14042-14043)。本發明合成6-芳基氨基嘧啶類化合物采用了兩種合成方法。方法一：利用環境友好的無溶劑法合成目標化合物。方法二：利用多組分反應(MCR)合成目標化合物庫。將這兩種合成方法創新性地用于本發明化合物的合成，對抗腫瘤及抗HIV藥物的研究開發具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一類具有潛在藥物活性的6-芳基氨基嘧啶類化合物(I)及其合成方法。

本發明所提供的6-芳基氨基嘧啶類化合物，結構如式(I)所示，

R₁為烷基；R₂為氫原子、鹵原子、烷基、硝基、氰基、烷氧基、芳基；R₃為烷基，芳基。這里，R₁為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；R₂優選為氫原子、氯原子、氟原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基。R₃優選為正丁基、異丙基、叔丁基、苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、萘基、噻吩、呋喃基等。

本發明6-芳基氨基嘧啶類化合物共有兩種制備方法。

方法一、將式(II)結構的化合物在無溶劑條件下與式(III)結構的化合物加熱反應，得到所述式(I)結構的6-芳基氨基嘧啶類化合物。

方法二、將式(II)結構的化合物在非質子性溶劑中與式(IV)結構的化合物以及胺類反應，得到所述式(I)6-芳基氨基嘧啶類化合物。