[發明專利]異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯及其制備和應用

無效

• 申請號: 200810057121.4
• 申請日: 2008-01-29
• 公開（公告）號: CN101497584A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;崔國輝;鄭美青
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26;C07D401/12;A61K31/472;A61K31/4725;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 孫皓晨;劉冬梅

技術領域

本發明涉及具有抗腫瘤活性的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯或其藥物可接受的鹽，還涉及其制備和應用。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療，放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。

發明內容

本發明提供以下通式I的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯，或其藥學可接受的鹽

通式I

其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、纈氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、芐氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、芐氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、組氨酸(His)或賴氨酸(Lys)。

本發明還提供了制備上述通式I化合物的方法，，該方法可以以已知的化合物作為原料來進行。

本發明的制備方法包括：通過異喹啉-3-羧酸與相應的AA-OBzl偶聯從而制得通式I化合物。

其中，偶聯可以在二環己基羰二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和N-甲基嗎啉存在下進行。

其中，作為原料的異喹啉-3-羧酸可以商購獲得，也可以通過3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸氧化得到。3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸可以商購獲得，也可以從苯丙氨酸與甲醛進行Pictet-Spengler縮合制得。

作為本發明制備方法的一個優選實施方式，提供包括以下步驟的優選方法：

(1)在濃鹽酸存在下苯丙氨酸與甲醛進行Pictet-Spengler縮合制備3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

(2)在DMF和高錳酸鉀存在下將3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸氧化為異喹啉-3-羧酸；

(3)在二環己基羰二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和N-甲基嗎啉存在下異喹啉-3-羧酸與AA-OBzl偶聯制備相應的通式I的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯。

上述優選方法參照以下線路圖A進行說明：

其中，AA定義如上所述；各步驟的反應條件如下：i)甲醛和濃鹽酸；ii)DMF和KMnO₄；iii)AA-OBzl(其中，AA的定義如上所述)、DCC、HOBt和NMM。

本發明提供的通式I的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯或其藥學可接受的鹽具有良好的抗腫瘤效果，可以用來制備抗腫瘤藥物，例如化療藥物。

本發明還提供了一種藥物組合物，其包括上述通式I的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯或其藥學可接受的鹽，還包括藥學可接受的載體和/或賦形劑。

具體實施方式

以下通過具體實施例來進一步描述本發明，本發明的特點和有點會隨著這些描述而更清楚。但這些實施例僅僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。

實施例1異喹啉-3-羧酸的制備

將10g(0.046mmol)3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸溶于200ml?N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在冰浴下分多次往溶液中加5g(0.032mmol)KMnO₄。反應混合物在室溫反應100h，TLC(CCl₃∶CH₃OH＝5∶1)顯示3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸消失。反應混合物減壓濃縮至干。殘留物用蒸餾水反復磨洗，得8.1g(83％)標題化合物，為黃色固體。

ESI-MS(m/e)174[M+H]⁺。¹HNMR(DMSO)δ/ppm＝10.81(s，1H)，9.52(s，1H)，8.43(s，1H)，7.5(m，4H)。¹³C-NMR(DMSO)δ/ppm＝164.9，152.3，143.5，136.2，127.2。

實施例2異喹啉-3-甲酰丙氨酸芐酯的制備