[發明專利]一種改進的制備米格列奈的方法

無效

• 申請號: 200810056551.4
• 申請日: 2008-01-22
• 公開（公告）號: CN101492411A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 曹志華
• 申請（專利權）人: 北京華禧聯合科技發展有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

所屬技術領域

本發明涉及一種工業合成式(III)的制備方法，更具體地說，本發明涉及一種制備米格列奈的方法。

背景技術

式(III)化合物及其加成鹽具有尤為有價值的藥理學特性，它是一種促進胰島素分泌的有效物質，可用于治療非胰島素依賴型糖尿病。式(III)化合物，其制備方法和治療用途描述于歐洲專利EP0507534中，但化合物如式(III)的工業制備方法需要對所有反應步驟、原料、試劑溶劑進行深入地研究才能得到經濟實用的生產工藝；上述歐洲專利所描述的合成方法不能以最佳收率獲得該化合物。事實上，通過該合成方法在制備米格列奈的同時，也制備出了米格列奈的異構體，整個工藝不具備區域選擇性合成，而且為獲得純度更高的米格列奈，還需要進行多次純化操作。中國專利ZL98806779則通過以琥珀二甲酯與苯甲醛為起始原料，經過縮合、取代、不對稱氫化、成鹽等反應制備得到最終產物，反應類型比較經典，但在酸酐與全氫化異吲哚反應中，容易產生異構體，使反應可控性大大下降。

由于該化合物的藥學價值，還由于缺乏一種能以良好的收率獲得純度令人滿意的化合物的方法，從市售的廉價原料開始，我們進行了更深入的研究，開發出了一種新的特別有價值的合成方法。

更具體地說，本發明涉及一種制備式(III)化合物的方法，其特征在于以(2S)-芐基琥珀酸與順-全氫化異吲哚鹽酸鹽在酰氯的存在下，在適當的溶劑中進行反應得到米格列奈產品。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備米格列奈的方法。

該方法能獲得高收率、高純度、低成本且符合藥用質量要求的米格列奈鈣。這將可節省設備、人力等，縮短反應周期，降低成本，這在工業化生產中很重要。

一種合成米格列奈的方法，該方法包括將化合物(I)、化合物(II)一起反應制備米格列奈，

其中，化合物(I)為：

化合物(II)為：

這里，X代表藥學上可接受的酸或者不存在。其中所述的藥學上可接受的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸及甲磺酸。

所述的反應進一步包括反應在適當的溶劑中進行、反應溫度在度零下15℃～60℃攪拌反應1～20小時，反應液稀酸溶液酸化分液，有機相水洗，再用堿性溶液堿化分液，水相用有機溶劑洗，再加入稀酸溶液酸化，有機溶劑提取，干燥，減壓濃縮。

所述在適當的溶劑中進行反應是指在丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或一種以上的混合溶劑。優選反應溶劑丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合溶劑。其中更優選反應溶劑丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合溶劑。特別優選反應溶劑丙酮、二氯甲烷。所述反應溫度是零下15℃～60℃。優選反應溫度是在零下10℃～30℃。最優選反應時間是8～16小時。

所述反應中所使用的縮合劑是指氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯、氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯、乙酰氯的一中或一種以上的混合溶劑。其中優選氯甲酸乙酯、氯化亞砜、草酰氯中的一種或一種以上的混合溶劑。

所述的堿性溶劑是指三乙胺、咪唑、吡啶、二異丙基乙胺的一中或一種以上的混合溶劑。其中優選溶劑三乙胺。

所述的水洗用水的pH值為0～14的酸性、中性或堿性水溶液。所用酸性水溶液為無機酸或有機酸如硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、磷酸、乙酸、甲酸配制的稀酸水溶液。優選用鹽酸配制的稀酸溶液。所用堿性水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀配制成的水溶液。優選氫氧化鈉水溶液。

所述反應液經水處理后，用于提取的有機溶劑是可以對米格列奈具有良好的溶解性的溶劑，如乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸異丙酯及乙(甲)酸特丁酯的有機酯類，以及選自氯仿及二氯甲烷的氯代烴中的一種或者一種以上混合溶劑。優選提取溶劑是乙酸乙酯。

本發明的方法可以是將化合物(II)懸浮于丙酮中，低溫下滴加氯甲酸乙酯攪拌反應數小時，然后加入化合物(I)低溫反應數小時，反應液稀酸溶液酸化分液，有機相水洗，再用堿性溶液堿化分液，水相用有機溶劑洗，再加入稀酸溶液酸化，有機溶劑提取，干燥，減壓濃縮得到藥學上需要米格列奈粗品。