[發明專利]一種具有抗癌活性的Ru(Ⅱ)配合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810054429.3
• 申請日: 2008-01-08
• 公開（公告）號: CN101220059A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 席小莉;楊頻
• 申請（專利權）人: 山西大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00;A61P31/18
• 代理公司: 山西五維專利事務所有限公司
• 代理人: 楊耀田

技術領域

本發明涉及金屬配合物，具體為一種具有抗癌活性的Ru(II)配合物及其制備方法。

背景技術

金屬配合物與DNA有三種作用方式，它們分別為1、靜電結合；2、溝渠結合；3、插入結合。靜電結合是指帶正電荷的金屬配合物與DNA中帶負電荷的磷酸根以靜電吸引的方式相結合；溝渠結合是指配合物結合到雙螺旋DNA的溝渠部位；插入結合是指配合物利用其含有的平面芳香雜環插入到DNA的堿基對中，并與其堿基對發生堆積。這三種方式中以第三種方式為最佳的結合方式，因為可以插入到DNA的堿基對中，直接使堿基對受損，在癌癥等遺傳病中由于其母代DNA的錯配導致子代DNA也以錯配形式復制，若金屬配合物能夠識別這樣的錯配并插入到錯配的堿基對中，它便阻止其復制，這樣我們便可將其作為一種好的抗癌藥物，從根本上治療遺傳病或分子病。目前，有人合成芳香環Co配合物，但芳香環Co配合物與DNA的鍵合常數的數量級一般在10⁴M^-1左右，在抗腫瘤活性方面表現平平，并且由于在制備該種含有芳香環Co配合物的時候，使用噻吩為原料，而噻吩中的S雜原子為親軟金屬原子，不親硬金屬，無法同人體內的生命金屬進行絡合，因而該種含有芳香環Co配合物的抗腫瘤活性難盡人意。

發明內容

本發明目的在于提供一種具有抗癌活性的Ru(II)配合物及其制備方法。

本發明提供的一種具有抗癌活性的Ru(II)配合物，其分子結構式為：

本發明提供的一種具有抗癌活性的Ru(II)配合物的制備方法，包括如下步驟：

第一步：取1mol?1，10-菲咯啉，分5次加入到1.2L濃硫酸中，并攪拌使之溶解，再加入1mol的溴化鈉，然后緩慢加入0.6L濃硝酸，加熱回流2小時，冷卻到室溫，緩慢倒入800mol的冰水中，用10M的氫氧化鈉將上述溶液中和至pH值＝6.5～7.4，靜置30min后過濾，再將濾餅用沸水溶解、過濾，然后將兩份濾液混合，用CH₂Cl₂進行萃取，將無水硫酸鎂加入萃取液中除去萃取液中的水分，再將除去水分的萃取液旋轉蒸發，使其產生黃色固體，再用甲醇將黃色固體重結晶，得黃色針狀產物1，10-菲咯啉(phen)-5，6-二酮，反應式：

第二步：在氬氣保護下，將第一步制成的1，10-菲咯啉(phen)-5，6-二酮與等摩爾的3，4-二胺基呋喃溶于30L乙醇中，回流反應6～8h；等待反應混合物冷卻后，過濾析出的固體，用無水乙醇重結晶，得配體L＝聯吡啶并[3，2-a；2′，3′-c]-呋喃-[3，4-c]吖嗪，反應式：

第三步：將1mol?RuCl₃·H₂O和2mol的1，10-菲咯啉，溶于6L?N，N′一二甲基甲酰胺中，在氬氣保護下，加熱回流3～4h，接著旋轉蒸發除去大部分溶劑，剩余溶液冷卻至室溫，加入52L丙酮，置于0℃的環境中過夜；抽濾所得晶體，并用冰水洗滌；然后將粗產品溶于1∶1的乙醇和水中，加熱回流1～2h，過濾后除去不溶物，于濾液中加入124mol?LiCl，旋轉蒸發除去溶液中的乙醇，剩余水溶液于冰浴中冷卻，得到墨綠色晶體[Ru(phen)₂Cl₂]·2H₂O，反應式：

第四步：在氬氣保護下，將第二步所得的配體L溶解在50℃-60℃100L的甲醇中，將第三步所得到的[Ru(phen)₂Cl₂]·2H₂O溶入25L沸騰的乙腈溶液中，再將沸騰液滴加入上述含有配體L的甲醇溶液中，.混合溶液保持在80℃反應6～8h，冷卻到室溫，再攪拌3小時，形成懸浮液體，過濾，用乙腈洗滌被過濾掉的固體，將洗滌液與過濾液混合后旋轉蒸發，加入高氯酸鈉的飽和溶液，直到沉淀量不再增加為止，過濾，用水、乙醇、乙醚依次洗滌沉淀物，真空干燥；然后將干燥后的沉淀物在乙腈/甲醇/飽和高氯酸鈉中重結晶，最終得到Ru(II)配合物，反應式：

Ru(II)配合物具有明顯的抗癌活性，可用于制備抗癌藥物。實驗證明濃度在0.1nM時便能夠與胃癌細胞株7901作用，并且有效抑制率(II％)＝36.60％，當配合物濃度為1μM時有效抑制率達到最大(II％)＝49.33％。