[發明專利]雄甾-1,4,6-三烯-3,17-二酮的制備方法

無效

• 申請號: 200810054274.3
• 申請日: 2008-08-25
• 公開（公告）號: CN101659976A
• 公開（公告）日: 2010-03-03
• 發明（設計）人: 金玉鑫;趙春霞
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C12P33/02
• 分類號: C12P33/02;C07J1/00;C12R1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種甾體結構的制備方法，尤其是涉及1，4，6-三烯結構甾體中間體的制備

背景技術：

雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮是一種重要的甾體中間體，可以利用其制備1α-羥基去氫表雄酮(CAS：20998-18-9)等物質，文獻HELVETICA?CHIMICA?ACTA-Vol.64，Fasc.6(1981)-Nr-180，1870～1873公開了雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮用于合成1α-羥基去氫表雄酮的用途。文獻J?chem.Soc.1968，2568-2570和文獻J?org.chem.1974.Vol?392931-2933公開了1，4，6-三烯結構甾體中間體的主要合成路線為以去氫表雄酮(CAS：53-43-0)為原料，采用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4苯醌(DDQ)作為脫氫試劑一步制備而成，路線如下：

該路線存在不足為反應選擇性較差，雜質較多，并且根據DDQ的MSDS文件中(http://www.sciencelab.com/xMSDS-2_3_Dichloro_5_6_dicyano_1_4_benzoquinone-9923726，p.4)公開，DDQ是一種皮膚接觸、吸入、吞咽都非常危險的化學物質，更主要的是產生的副產物與產物的物理性質較為接近，工業上精制極為困難，且DDQ的經脫氫反應后轉化為氯代苯酚類物質，在自然界中難于降解，對環境污染十分嚴重。并且現有技術采用的原料為去氫表雄酮，成本較高。而我公司下屬天津天藥藥業股份有限公司開發的植物甾醇轉化雄烯二酮新工藝，以植物油精煉副產品中提煉出的植物甾醇為原料，采用生物工程技術開發4-雄烯二酮(即化合物(I))生產新工藝，大幅度降低了4-雄烯二酮(I)的生產成本。因此，為拓寬4-雄烯二酮的應用領域，有必要開發出以4-雄烯二酮為原料的新的甾體激素合成路線。

發明內容：

針對現有技術的問題，為拓寬4-雄烯二酮的應用領域，我們設計了一條全新的雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮合成路線如下：

所述的合成路線由以下反應步驟構成：

(1)3-位保護

將化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入酯類試劑和酸催化劑得到化合物(II)。

(2)6，7位雙鍵

將步驟(1)所得的化合物(II)加入到有機溶劑中，加入鹵化試劑和水進行鹵化反應，反應完成后，再加入鋰鹽反應得到化合物(III)。

(3)1，4，6-三烯的合成

將步驟(2)所得化合物(III)利用采用節桿菌進行生物發酵的方法進行1，2位脫氫，得到目標化合物。

所述步驟(1)中的極性有機溶劑包括但不僅限于低級脂肪醇中的一種或幾種，如甲醇或乙醇；酮類中的一種或幾種，如丙酮或甲乙酮；醚類中的一種或幾種，如乙醚、四氫呋喃、二氧六環，優選乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種，最優選采用甲醇或乙醇。所用酯類試劑可選原甲酸三乙酯、乙酸異丙烯酯中的一種或幾種，優選原甲酸三乙酯。酸催化劑優選對甲基苯磺酸(PTS)、吡啶溴氫酸鹽、吡啶鹽酸鹽。反應溫度為-10℃～60℃，優選-10～20℃，反應結束后，加弱堿中和處理。

在步驟(1)中，化合物(I)∶極性有機溶劑＝1∶1～10(重量體積比)，化合物(I)∶酯類試劑∶酸催化劑＝1∶1～3∶0.01～0.1(摩爾比)。

所述步驟(2)中選用的有機溶劑優選非質子溶劑，包括但不僅限于烷烴如正己烷、環己烷，醚類如乙醚、四氫呋喃、二氧六環，DMF(N，N-，二甲基甲酰胺)中的一種或幾種；優選DMF或四氫呋喃。步驟(2)中鹵化試劑選擇溴化或氯化試劑，如二溴海因、二氯海因、溴代琥珀酰亞胺(NBS)、氯代琥珀酰亞胺(NCS)、優選NBS。選用的鋰鹽包括但不僅限于碳酸鋰(Li₂CO₃)，氯化鋰(LiCl)、溴化鋰(LiBr)中的一種或幾種，優選Li₂CO₃和LiBr的組合。鹵化階段反應溫度選自-10℃到30℃，優選0～20℃，加入鋰鹽后反應溫度選自0℃～120℃，優選60℃～100℃。

在步驟(2)中化合物(II)∶有機溶劑＝1∶1～10(重量體積比)，化合物(I)∶鹵化試劑∶鋰鹽(以鋰離子計)＝1∶1.2～2∶1.2～2(摩爾比)。

步驟(3)生物發酵中采用的菌種為節桿菌(拉丁命名：Arthrobacter?sp.保藏編號：AS1.8中國科學院微生物研究所提供)，生物發酵工藝如下：