[發明專利]納米結晶米格列奈鈣口腔崩解片及其制備方法

無效

• 申請號: 200810053839.6
• 申請日: 2008-07-14
• 公開（公告）號: CN101627971A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 嚴潔;黃欣
• 申請（專利權）人: 嚴潔
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4035;A61K47/34;A61K47/10;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地說是治療II型糖尿病的米格列奈鈣的一種新劑型——納米結晶口腔崩解片及其制備方法

背景技術

糖尿病是最常見的一種內分泌代謝失調引起的疾病。糖尿病是僅次于心血管疾病的第二號疾病，WHO調查結果顯示，目前全世界有數億糖尿病患者，其中90％以上是II型糖尿病患者。隨著人民生活水平的提高和營養結構的改善，糖尿病等慢性非傳染性疾病正在呈流行趨勢。Zimmet和McCarty預計，到2010年，全世界糖尿病患者的數量將增加至239,000，000。我國每年新增糖尿病患者120萬人，平均每天增加約3000人。米格列奈鈣由日本橘生制藥公司研制，于2002年12月申請用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本首次上市，由日本武田及日本橘生公司共同銷售，用于治療II型糖尿病。國內外有關米格列奈鈣藥物的報道及研發涉了其普通口服片劑，供患者餐前服用。普通片劑一般硬度較大，往往導致崩解時限延長，藥物的溶出、吸收及生物效應也相應減慢，導致生物利用度低；另外，在口服過程中，對食道阻塞和組織損傷的危險性較大，導致患者的順應性變差，特別是中老年人，兒童和吞咽困難的患者帶來不便。

藥物的不溶性問題已經成為當今藥物藥理活性提高和新藥研究開發的主要障礙之一，采用傳統的制劑技術，幾乎不可避免地導致藥物的生物利用度低等問題。在新藥開發過程中，大約有一半左右的新化學實驗體在水中難溶。按照5個新化學試驗體轉化成1個臨床試驗用藥的比例計算，被淘汰的新化學實體中有1.6個(約40％)是因為水溶性問題，對新藥開發而言，這無疑是一筆巨大的資源浪費，事實上，已上市的藥品中，大約有近三分之一的藥物在水中不溶或難溶問題。

口腔崩解片(Orally?Disintegrating?Tablets)是指不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。口腔崩解片通常的崩溶時間為數秒至數十秒，一般不超過1分鐘，在口腔中不用水或很少的水即能崩散形成混懸液或溶液。片劑是一種傳統的劑型，因其質量穩定、劑量準確、服用、攜帶方便、機械化程度高、生產成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發的一個熱點，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速釋片、口腔速溶片、自乳化釋藥系統、舌下片等等不斷涌現。特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發的重點。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于采用納米制劑技術，著力于提高水不溶性藥物米格列奈鈣在生物體內的生物利用度，提供一種納米化技術應用于新產品開發的技術方案，同時也為其他水不溶性藥物構筑新技術平臺，采用高壓乳勻技術，將水難溶性藥物米格列奈鈣制成納米粒，篩選合適的噴霧干燥保護劑制備米格列奈鈣納米粉末，添加合適的藥用輔料進一步將其制成規格為5mg的米格列奈鈣口腔崩解片，建立相應的技術標準。

本發明要解決的技術問題在于制備一種米格列奈鈣的口腔崩解片，無需咀嚼，將藥物置于舌上，遇唾液40秒內迅速崩解成小顆粒，借吞咽動作入胃起效，迅速競爭性抑制，減少糖類在胃、腸道的降解，延緩糖類的吸收，從而有效地降低糖尿病人餐后血糖濃度峰值，達到控制血糖、減少糖尿病并發癥的目的，更有效的發揮治療糖尿病的作用。米格列奈鈣口腔崩解片還有利于老人、吞咽困難或特殊環境下取水不便的患者服用，大大提高了患者服藥的順應性。

本發明的一個目的是提供一種米格列奈鈣納米粒，其特征在于米格列奈鈣納米粒的平均粒徑小于500nm，帶負電荷，zata電位在-25mV-0mV。納米粒組成中米格列奈鈣重量百分含量為76.9％，卵磷脂重量百分含量為7.7％，泊洛沙姆188重量百分含量為15.4％。并通過以下步驟實現：

溶劑擴散：取米格列奈鈣(以C₃₈H₄₈CaN₂O₆·2H₂O計)、卵磷脂，精密稱重，溶解于無水乙醇中，必要時水浴50℃加熱，形成有機相，將泊洛沙姆188溶解于水中，為納米粒保護劑，形成水相。在室溫600rpm機械攪拌條件下，將有機相加入到水相中，繼續攪拌5min，形成藥物分散液。

高壓乳勻：取上述藥物分散液，用高壓乳勻機加壓乳化，控制乳勻機壓力50-100Mpa，勻質化10次，然后旋轉蒸發揮去有機溶劑，即獲得藥物納米粒混懸液。