[發明專利](S)－(+)－N,N－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制備方法

無效

• 申請號: 200810052237.9
• 申請日: 2008-02-02
• 公開（公告）號: CN101220020A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 田樹英;王喜文
• 申請（專利權）人: 王喜文
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司
• 代理人: 王曉紅

技術領域

本發明涉及一種(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，尤其是以(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺(S-甲噻吩醇)為原料，制備鹽酸度洛西汀原料中間體(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法。

背景技術

在西方發達國家終身抑郁癥的發病率在6~8％之間，據預測到2008年，這些國家的抑郁癥發病率高達20~30％，分析人士認為，國內抗抑郁藥物市場正與歐美主要發達國家的抗抑郁藥物市場的特點接近，國內精神類疾病呈上升趨勢和中國即將進入老齡化社會，抗抑郁藥物市場的潛力會相當大。度洛西汀主要用于抑郁癥的治療。與此同時，度洛西汀也被開發為應激性尿失禁和糖尿病型神經疼痛的治療用藥。度洛西汀由美國禮來公司開發研制，其商品名為Cymbalta(腸溶小丸膠囊)。于2001年在FDA遞交申請，2004年8月4日，FDA批準了該產品上市，Cymbalta主要用于抑郁癥的治療。與此同時，度洛西汀也被開發為應激性尿失禁和糖尿病型神經疼痛的治療用藥。2002年11月，禮來和勃林格殷格翰結成商業聯盟，共同推廣度洛西汀。在歐洲，度洛西汀的商品名是Yentreve/Ariclaim，它于2004年8月被批準用于應激性尿失禁和成人糖尿病繼發的外周神經痛的治療。

甲萘噻胺((S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，見下式)是抗抑郁新藥“鹽酸度洛西汀”(合成路線見下方)的關鍵中間體，為一有機堿類物質。其合成由(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺(S-甲噻吩醇)和1-氟萘在堿性條件反應制得。從堿性反應物中得到純度較好的甲萘噻胺，文獻報道(US?patent?5,362,886?1994，EP0457?559?A2?1991)的方法是，在堿性條件下，用乙酸乙酯或二氯甲烷等有機溶媒將其提出，提取物純度：高壓液相色譜純度約85％，收率約80％，提取物不能直接用于度洛西汀合成。而后轉成磷酸鹽或草酸鹽等對其純化，在經堿化復轉為甲萘噻胺，方可用于合成度洛西汀。

????????????????????甲萘噻胺

合成路線：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，產物收率高，可直接應用于度洛西汀合成，割掉了成鹽純化法，簡化了工藝，降低了成本。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，包括以下步驟：將(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺在有機溶劑中與氫化鈉混合，加入粒度小于200目的鉀鹽，混合均勻，然后分多次加入1-氟萘，在55-70℃反應2～4小時，反應結束后降溫，用酸調節pH值，加入乙酸乙酯提取，舍棄油相保留水相，將水相pH調節成堿性，在10～25℃用C5～C10中的一種正烷烴進行多次提取，合并正烷烴提取的有機層，經過洗滌、干燥、過濾、減壓蒸出正烷烴等，得棕色粘稠產物。

所述(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺和1-氟萘的摩爾比為1∶1.0-1.2，1-氟萘分兩次加入，第一加入75-82％，于55-70℃反應2小時，再加入余下的18-25％的1-氟萘，繼續反應1-2小時。

所述鉀鹽為苯甲酸鉀。

用濃鹽酸調反應物PH＝4.4-5.0，攪拌5-15分鐘pH值不變。

水相用氫氧化鈉調pH＝9.5-10.5，在10-20℃用正烷烴提取，每次提取均需有效攪拌5-15分鐘。

所述的水相用40％氫氧化鈉調pH＝10.25，在10-20℃用正烷烴提取三次，每次提取均需有效攪拌5-15分鐘。

依次用無鹽水、飽和氯化鈉水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，減壓蒸出正烷烴。

本發明的有益效果是：

1、本發明的制備方法，根據甲萘噻胺和所用原料“S-甲噻吩醇”及有關雜質在飽和烴類有機溶媒中的不同溶解性，采用在較低溫度下，以C5～C10中的一種正烷烴從堿性反應物中提取甲萘噻胺，所得產物“甲萘噻胺”高壓液相色譜純度約99％，明顯優于乙酸乙酯等有機溶媒提取物純度(高壓液相色譜純度約85％)。不需再成鹽純化，直接適用于度洛西汀合成。