[發(fā)明專利]雙功能聚合物納米膠束及制備方法及在制備治療血管再狹窄藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810052231.1
• 申請(qǐng)日: 2008-01-31
• 公開（公告）號(hào): CN101224187A
• 公開（公告）日: 2008-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊菁;宋存先
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K47/48;A61K38/18;C08G81/00;A61P9/10;A61K31/405;A61K31/41;A61K31/155;A61K31/337;A61K31/436;A61K31/4439;A61K35/60;A61K38/55
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所
• 代理人: 陸藝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種聚合物納米膠束及制備方法及應(yīng)用，特別是涉及一種雙功能聚合物納米膠束及制備方法及在制備治療血管再狹窄藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

一項(xiàng)關(guān)于我國人口死亡原因的調(diào)查分析資料顯示，近年國人死亡人員中，心血管疾病導(dǎo)致死亡的占到40％，也就是說，平均每3個(gè)死亡人員中，就有1個(gè)人是死于心血管疾病。心血管疾病已成為危害國人身體健康的重要?dú)⑹帧Ｒ蚨鴮?duì)該類疾病的防治也顯得極為迫切。

借助球囊擴(kuò)張術(shù)將裝載藥物和基因納米粒子載運(yùn)到受損血管部位，治療再狹窄效果顯著。并且該方法同樣適用于糖尿病性血管、小血管，橋血管等血管支架不便使用的部位，因而將有更廣泛的應(yīng)用。但該技術(shù)存在著藥物/基因納米粒子生物利用度低，在血循環(huán)中存留時(shí)間短，不具備組織和器官靶向性等缺點(diǎn)。因而通過對(duì)載體的功能化和修飾，使其攜帶上生物靶分子，從而與病灶部位特異性的結(jié)合，并具有長循環(huán)的特性可望解決納米制劑的這一問題。

當(dāng)前對(duì)于血管靶向分子的研究有很多，可以說血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)是血小板與損傷的血管內(nèi)皮下膠原結(jié)合的關(guān)鍵一環(huán)，而且它是目前臨床上防治血管再狹窄最常用的血小板膜糖蛋白受體拮抗劑，安全性毋庸置疑。如果以其作為靶分子，就可將納米控釋制劑主動(dòng)靶向到血管損傷后裸露的膠原部位，實(shí)現(xiàn)真正意義上的特異性結(jié)合。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種雙功能聚合物納米膠束。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種雙功能聚合物納米膠束的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種雙功能聚合物納米膠束在制備治療血管再狹窄藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：

一種雙功能聚合物納米膠束，用下述方法制成：

(1)將摩爾比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的兩親性嵌段共聚物與GPIIb/IIIa混合，在二環(huán)己基碳酰亞胺催化下，在30～37℃，反應(yīng)4～48小時(shí)，使GPIIb/IIIa通過酰胺鍵連接在所述兩親性嵌段共聚物上，所述二環(huán)己基碳酰亞胺與所述兩親性嵌段共聚物的摩爾比為0.001～0.05∶1；

(2)將濃度為0.001mg/ml～100mg/ml的促進(jìn)血管內(nèi)皮生長的藥物的水溶液按體積比為1∶1～50注入到濃度為0.01mg/ml～1000mg/ml的步驟(1)制備的產(chǎn)物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小時(shí)，成均勻懸液；

(3)將濃度為0.01mg/ml～1000mg/ml的步驟(1)制備的產(chǎn)物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按體積比為1∶1～50的比例加入到濃度為0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；

(4)按比積比為500～0.1∶1，將步驟(3)制備的溶液加入到步驟(2)制備的均勻懸液中，攪拌2～6小時(shí)，透析或干燥，獲得一種雙功能聚合物納米膠束。

所述含端氨基或端羧基的兩親性嵌段共聚物為PLGA/PEG或PLA/PEG或PGA/PEG或PCL/PEG或PACA/PEG。

所述促進(jìn)血管內(nèi)皮生長的藥物為酸性成纖維細(xì)胞生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子a、轉(zhuǎn)化生長因子b、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子或血管內(nèi)皮生長因子。

所述抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物為雷帕霉素、紫杉醇、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、氨基胍、吡格列酮、伊貝沙坦，導(dǎo)向藥物轉(zhuǎn)化生長因子α.-Saporin、氟伐他汀、血管抑肽或魚油。

一種雙功能聚合物納米膠束的制備方法，是由下述步驟組成：

(1)將摩爾比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的兩親性嵌段共聚物與GPIIb/IIIa混合，在二環(huán)己基碳酰亞胺催化下，在30～37℃，反應(yīng)4～48小時(shí)，使GPIIb/IIIa通過酰胺鍵連接在所述兩親性嵌段共聚物上，所述二環(huán)己基碳酰亞胺與所述兩親性嵌段共聚物的摩爾比為0.001～0.05∶1；

(2)將濃度為0.001mg/ml～100mg/ml的促進(jìn)血管內(nèi)皮生長的藥物的水溶液按體積比為1∶1～50注入到濃度為0.01mg/ml～1000mg/ml的步驟(1)制備的產(chǎn)物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小時(shí)，成均勻懸液；

(3)將濃度為0.01mg/ml～1000mg/ml的步驟(1)制備的產(chǎn)物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按體積比為1∶1～50的比例加入到濃度為0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；