[發(fā)明專利]生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810052120.0
• 申請(qǐng)日: 2008-01-18
• 公開（公告）號(hào): CN101220011A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊浦生;李宏;岳昌林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 李宏;浙江九旭藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/40
• 分類號(hào): C07D307/40
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所
• 代理人: 陸藝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地是涉及一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體及制備方法。

背景技術(shù)

亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯是蓮必治注射劑的原料藥，蓮必治注射劑在臨床上廣泛用于細(xì)菌引起的痢疾、肺炎、急性扁桃體炎、腮腺炎、喉炎及上呼吸道感染等疾病。

用傳統(tǒng)的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯合成方法得到的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，多是采用氯仿萃取雜質(zhì)，這種方法主要存在兩個(gè)不足，一是產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，雜質(zhì)含量高，難以達(dá)到注射級(jí)原料藥的要求；二是在操作中大量使用氯仿，易造成環(huán)境污染。

因此，急需一種產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，雜質(zhì)含量微量，能達(dá)到注射級(jí)原料藥的要求；并在操作中不使用對(duì)環(huán)境造成污染的有機(jī)溶劑的生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的生產(chǎn)方法。

在研究新方法時(shí)，我們得到了一個(gè)新的中間體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：

一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體，具有下述結(jié)構(gòu)：

將其命名為：2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸。

一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體(2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸)的制備方法，包括如下步驟：

(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2100～4890重量份的重量百分濃度為50％～100％的乙醇水溶液或甲醇水溶液中；

(2)將100-200重量份的亞硫酸氫鈉溶于700～1000重量份的水中；

(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于40～95℃反應(yīng)0.5～6小時(shí)；

(4)在真空度＞0.03MPa，溫度20～85℃蒸盡乙醇或甲醇；

(5)冷卻至0～30℃，靜置1～12小時(shí)，加1～8重量份的活性炭過(guò)濾；

(6)向?yàn)V液中加入相當(dāng)于亞硫酸氫鈉0.7～1.5倍當(dāng)量的無(wú)機(jī)酸，冷卻至-5℃～20℃，析出晶體。

所述乙醇水溶液的重量份為2947，所述重量百分濃度為95％。

所述亞硫酸氫鈉的重量份為114。

所述步驟(3)中反應(yīng)溫度為60～70℃，所述反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。

所述步驟(4)的真空度＞0.07MPa。

所述活性炭的重量份為2。

所述無(wú)機(jī)酸的加入量與亞硫酸氫鈉等當(dāng)量。

所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸或硫酸或硝酸或磷酸。

由本發(fā)明合成的一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體(2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸)進(jìn)一步反應(yīng)合成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，其純度高，其含量在99.8％以上，完全達(dá)到生產(chǎn)蓮必治注射液的原料用藥要求。本發(fā)明的一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法不對(duì)環(huán)境造成污染。

附圖說(shuō)明

圖1為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸¹H-NMR圖譜；

圖2為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸紫外圖譜；

圖3為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸紅外圖譜；

圖4為2-(6-羥基-5-(羥甲基)-5，8a-二甲基-2-甲叉基十氫萘-1-基)-1-(2-氧-2，5-二氫呋喃-3-基)乙基磺酸質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。

實(shí)施例1

一種生產(chǎn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的中間體的制備方法，包括如下步驟：

(1)將350重量份的穿心蓮內(nèi)酯溶于2947重量份的重量百分濃度為95％的乙醇水溶液中；

(2)將114重量份的亞硫酸氫鈉溶于800重量份的水中；

(3)將步驟(2)制成的溶液加入到步驟(1)制成的溶液中，于60～70℃反應(yīng)2小時(shí)；

(4)在真空度＞0.07MPa，溫度50℃蒸盡乙醇；