[發(fā)明專利]一種含萘酰亞胺結構的多胺衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810049299.4
• 申請日: 2008-03-03
• 公開（公告）號: CN101638389A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發(fā)明（設計）人: 王超杰;田智勇;趙瑾;謝松強
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D221/14
• 分類號: C07D221/14;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 陳 浩

技術領域

本發(fā)明涉及一種含萘酰亞胺結構的多胺衍生物，同時還涉及該含萘酰亞 胺結構的多胺衍生物的制備方法和應用。

背景技術

具有簡單開鏈結構的天然多胺分子，如PUT(putrescine?1)，SPD(spermidine 2)，SPM(spermine?3)。它們存在于原核及真核細胞內(nèi)，是維持細胞生長的重要 因素。研究發(fā)現(xiàn)，在快速分化、增殖的細胞如腫瘤細胞、成骨細胞中，這些 多胺的濃度水平明顯高于正常細胞，高濃度的多胺水平與腫瘤細胞的生長存 在必然的關聯(lián)性。多胺類化合物是一類含有兩個或兩個以上氨基和亞氨酸的 長鏈脂肪族化合物，具有刺激RNA(核糖核酸)和蛋白質(zhì)合成的作用。目前 與多胺相關的研究已經(jīng)深入到NMDA受體調(diào)控劑、多胺毒素、硼中子捕捉治 療以及多胺骨架做為藥物運載體等多個方面。1，8-萘酰亞胺類化合物作為 DNA嵌入劑、切斷劑的母體具有以下特點：(1)具有良好的平面剛性結構， 有利于分子同DNA的結合，特別是嵌入能力；(2)分子中較長共軛體系，使 它們具有獨特的光譜性質(zhì)，最大吸收波長一般大于330nm，這一特性使以1， 8-萘酰亞胺類化合物為母體的DNA切斷劑在場波長照射下即可使分子有效活 化，從而產(chǎn)生活性，實現(xiàn)DNA的選擇性切斷；(3)此類化合物的分子結構特 點，導致它們具有較強的可修飾性，對于“手臂”的連接和活性基團的引入 一般可以通過簡單的縮合反應實現(xiàn)，這對DNA切斷劑的最后“組裝”十分有 利。由于這些特點，1，8-萘酰亞胺類化合物被廣泛應用于抗腫瘤藥中，甚至 有的進入II期臨床。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含萘酰亞胺結構的多胺衍生物，以拓寬多胺 類化合物的研究及應用領域。

進一步，本發(fā)明的目的在于提供一種含萘酰亞胺結構的多胺衍生物的制 備方法。

另外，本發(fā)明的目的還在于提供一種含萘酰亞胺結構的多胺衍生物在制 備抗腫瘤藥物、抗腫瘤藥物先導化合物、多胺通道選擇性化合物(選擇性作 用于多胺通道的化合物)、DNA嵌入劑及嵌入型DNA切斷劑等方面的應用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案采用了一類含萘酰亞胺結構的多 胺衍生物，其通式如下：

其中，L＝1或2，m＝1或2，n＝1或2，R＝H，Br，Cl，-NO₂或-NH₂。

同時，本發(fā)明的技術方案還在于采用了一種含萘酰亞胺結構的多胺衍生 物的制備方法，包括以下步驟：

(1)以飽和脂肪二胺為原料，與二叔丁氧基甲酸酐(BOC₂O)反應得到 化合物a；

(2)將化合物a溶于乙腈溶劑中，在K₂CO₃作用下與N-溴代烷基鄰苯二 甲酰亞胺反應，然后與二叔丁氧基甲酸酐(BOC₂O)反應經(jīng)過柱層析得到化 合物b；

(3)化合物b溶于無水乙醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物c的 混合物；

(4)含化合物c的混合物溶于乙腈溶劑中，在K₂CO₃作用下，與N-溴代 烷基1，8萘二甲酰亞胺反應，然后與二叔丁氧基甲酸酐(BOC₂O)反應經(jīng)過 柱層析得到化合物d；

(5)化合物d溶于乙醇，用含4M鹽酸的乙醇溶液脫保護得到含萘酰亞胺 結構的多胺衍生物鹽酸鹽e。

步驟(1)中所述的飽和脂肪二胺為C_3-4的飽和脂肪二胺。

步驟(2)中所述的N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺中的烷基為C_3-4的飽和 脂肪烷基。

步驟(4)中所述的N-溴代烷基1，8萘二甲酰亞胺中的烷基為C_3-4的飽 和脂肪烷基。

另外，本發(fā)明的技術方案還采用了該含萘酰亞胺結構的多胺衍生物在制 備抗腫瘤藥物方面的應用，在制備抗腫瘤藥物先導化合物方面的應用，在制 備多胺通道選擇性化合物方面的應用，在制備DNA嵌入劑及嵌入型DNA切 斷劑方面的應用。

本發(fā)明的含萘酰亞胺結構的多胺衍生物的合成路線如下：

Scheme?1

Scheme?2

在上述合成路線的具體合成步驟為：