[發(fā)明專利]浙貝乙素膽汁酸酯及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810048722.9
• 申請日: 2008-08-07
• 公開（公告）號: CN101643493A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳繼洲;張久亮;張鵬;阮漢利;皮慧芳
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P11/06;A61P11/14;A61P11/10
• 代理公司: 武漢開元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 樊 戎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新的有機化合物的合成及其作為藥物的應(yīng)用，具體涉及浙貝乙素與膽 酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸和去氧膽酸經(jīng)化學(xué)合成所得的新酯類化合物， 并涉及到該酯類化合物在鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

由于社會老齡化以及環(huán)境污染的加劇，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率不斷上升。咳嗽是呼吸 系統(tǒng)疾病的常見癥狀，一般情況下，咳嗽是一種重要的反射性保護(hù)機制，通過咳嗽排出呼 吸道內(nèi)的痰液或異物，保持呼吸道的清潔和通暢，從而防止感染形成。如果咳嗽劇烈持續(xù)， 不僅病人痛苦，而且易產(chǎn)生其他并發(fā)癥，因此需要選擇適當(dāng)?shù)逆?zhèn)咳藥物來緩解咳嗽。引起 咳嗽的原因很多，主要為化學(xué)和物理兩種因素，根據(jù)其性質(zhì)又可分為內(nèi)源性和外源性兩種 形式。內(nèi)源性咳嗽通常是由炎癥介質(zhì)如氣管炎、哮喘、肺炎和肺腫瘤等疾病過量釋放的炎 癥介質(zhì)所引起；外源性咳嗽通常是由外源性化學(xué)或物理物質(zhì)刺激，以及目前臨床上治療高 血壓的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的不良反應(yīng)所造成。目前，鎮(zhèn)咳藥物雖然有很多 種，但這些藥物一般都通過對神經(jīng)的抑制而產(chǎn)生作用，具有較大的副作用，如可待因的長 期使用會導(dǎo)致成癮、呼吸抑制和便秘，而右美沙芬可誘發(fā)幻覺、妄想等精神病癥狀。另外 因感冒或急慢性支氣管炎、支氣管哮喘引起的咳嗽往往多痰，若單純使用鎮(zhèn)咳藥物，雖然 咳嗽會有所減輕，但因痰液排出受阻，而痰液不但有利于細(xì)菌的大量繁殖，而且還可能含 有收縮支氣管的物質(zhì)，可引發(fā)支氣管痙攣和過敏性哮喘，這樣咳嗽反而會遷延不止，病情 加劇，對于這類咳嗽，最好選擇在鎮(zhèn)咳的同時兼有化痰作用的藥物。因此，尋找新一代非 麻醉性、無依賴性鎮(zhèn)咳祛痰藥物將顯得十分必要。隨著對咳嗽反射機制研究的深入和篩選 鎮(zhèn)咳藥物研究方法的創(chuàng)新，具有新的作用機制的鎮(zhèn)咳藥物將成為可能。

相對于眾多鎮(zhèn)咳化學(xué)藥物的單純鎮(zhèn)咳作用來說，許多中藥復(fù)方大多同時具備鎮(zhèn)咳、祛 痰和平喘的功效，而且毒副作用比較小，又沒有成癮性，具有獨特的優(yōu)勢。如蛇膽貝母類 復(fù)方制劑。

蛇膽貝母類復(fù)方制劑如蛇膽川貝散、蛇膽川貝口服液雖有著良好的療效而在中國有著 悠久的應(yīng)用歷史，但卻無法解決中藥復(fù)方本身所固有的作用物質(zhì)不明確所帶來的質(zhì)量無法 控制等弊端。并且由于組方的蛇膽和貝母同屬貴重藥材，這類復(fù)方制劑還面臨著中藥材資 源嚴(yán)重不足的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人考慮到組成該類復(fù)方制劑的兩味中藥有其特殊性，如膽汁中的各種膽汁酸為 具有甾體結(jié)構(gòu)的弱有機酸，而貝母的主要有效成分為瑟瓦林類生物堿。膽汁酸雖具有鎮(zhèn)咳 祛痰平喘的功效，研究發(fā)現(xiàn)它們發(fā)揮作用的劑量一般較大；而貝母生物堿具有良好的清熱 潤肺、化痰止咳及散結(jié)之功效，但是貝母生物堿的毒性一般比較大。因此我們借鑒藥物化 學(xué)中常用的“結(jié)構(gòu)拼合”的思路，基于以上兩味藥的主要藥效成分分別為各種膽汁酸和瑟瓦 林類生物堿的研究結(jié)果，大膽設(shè)想，是否可以將瑟瓦林類生物堿和不同膽汁酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)拼 合而得到能發(fā)揮出復(fù)方功效并可增效減毒的新物質(zhì)呢？在進(jìn)行結(jié)構(gòu)拼合的研究中，我們以 瑟瓦林類生物堿中具有良好鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用的浙貝乙素和5種膽汁酸經(jīng)化學(xué)合成得 到5個酯化合物，使其成為活性成分結(jié)構(gòu)清晰、療效確切和質(zhì)量可控的新藥。藥理研究發(fā) 現(xiàn)合成的5個酯化合物，相對原來單一的有效成分顯示出更強的鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘功效， 且毒性與原料浙貝乙素和5種膽汁酸相比極度減弱。