[發明專利]浙貝乙素膽汁酸酯及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810048722.9
• 申請日: 2008-08-07
• 公開（公告）號: CN101643493A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 吳繼洲;張久亮;張鵬;阮漢利;皮慧芳
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P11/06;A61P11/14;A61P11/10
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司
• 代理人: 樊 戎

1.制備下式化合物的方法，

其中R₁＝H，R₂＝α-OH，R₃＝OH

或R₁＝H，R₂＝α-OH，R₃＝H

或R₁＝H，R₂＝β-OH，R₃＝H

或R₁＝OH，R₂＝H，R₃＝H

或R₁＝H，R₂＝H，R₃＝OH；

包括以下步驟：

第一步：將膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸和去氧膽酸中的任意一種溶解在一定量的無水甲醇中，待膽汁酸完全溶解后，向反應體系中滴加幾滴濃硫酸作為催化劑，反應時間為24小時，反應停止后處理反應產物得到膽汁酸甲酯；

第二步：先將物質的量比為1∶2的膽汁酸甲酯和咪唑溶解在無水四氫呋喃(THF)中，然后將與膽汁酸甲酯等物質的量的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSiCl)溶解在一定量的THF?中，所得溶液用滴液漏斗滴加到反應體系中，要求滴加的速度為1滴/5秒，反應溫度控制在10℃，反應體系保證密閉，待TBDMSiCl溶液滴加完畢后，室溫反應48小時，反應停止后處理反應產物得到3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽汁酸甲酯；

第三步：將3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽汁酸甲酯溶解在一定量的THF中，然后加入一定量的5％的NaOH水溶液，室溫攪拌過夜，反應12小時后停止反應得到3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽汁酸；

第四步：將等摩爾量的3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽汁酸和浙貝乙素溶解在無水二氯甲烷中，然后加入一定量的DMAP和DCC，室溫攪拌反應48小時，反應停止后處理反應產物得到5α，14α-瑟瓦林-6-氧-20β-羥基-3β-醇-3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽汁酸酯；

第五步：將5α，14α-瑟瓦林-6-氧-20β-羥基-3β-醇-3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽汁酸酯溶解在一定量的THF中，加入一定量的5％的氫氟酸，室溫攪拌24小時，反應停止后處理反應產物得到膽汁酸浙貝乙素酯。

2.制備膽酸浙貝乙素酯的方法，包括以下步驟：

第一步：將膽酸溶解在一定量的無水甲醇中，待膽酸完全溶解后，向反應體系中滴加幾滴濃硫酸作為催化劑，反應時間為24小時，反應停止后處理反應產物得到膽酸甲酯；

第二步：先將物質的量比為1∶2的膽酸甲酯和咪唑溶解在無水四氫呋喃(THF)中，然后將與膽酸甲酯等物質的量的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSiCl)溶解在一定量的THF中，所得溶液用滴液漏斗滴加到反應體系中，要求滴加的速度為1滴/5秒，反應溫度控制在10℃，反應體系保證密閉，待TBDMSiCl溶液滴加完畢后，室溫反應48小時，反應停止后處理反應產物得到3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽酸甲酯；

第三步：將3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽酸甲酯溶解在一定量的THF中，然后加入一定量的5％的NaOH水溶液，室溫攪拌過夜，反應12小時后停止反應得到3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽酸；

第四步：將等摩爾量的3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽酸和浙貝乙素溶解在無水二氯甲烷中，然后加入一定量的DMAP和DCC，室溫攪拌反應48小時，反應停止后處理反應產物得到5α，14α-瑟瓦林-6-氧-20β-羥基-3β-醇-3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽酸酯；

第五步：將5α，14α-瑟瓦林-6-氧-20β-羥基-3β-醇-3α-叔丁基二甲基硅氧基-膽酸酯溶解在一定量的THF中，加入一定量的5％的氫氟酸，室溫攪拌24小時，反應停止后處理反應產物得到膽酸浙貝乙素酯。