[發(fā)明專利]一種長(zhǎng)春瑞濱的分離提純方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810047782.9
• 申請(qǐng)日: 2008-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101284841A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙春芳;余龍江;李碩;吳澤強(qiáng);熊茵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D519/04
• 分類號(hào): C07D519/04
• 代理公司: 華中科技大學(xué)專利中心
• 代理人: 方放

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥及分離純化方法，具體涉及一種長(zhǎng)春瑞濱的分離提純方法。

背景技術(shù)

長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine，Naveibine，VRL)又名去甲長(zhǎng)春(花)堿、異長(zhǎng)春(花)堿、去碳長(zhǎng)春堿或去甲基脫水長(zhǎng)春花堿等，1974年由法國(guó)學(xué)者Potier首先合成。目前可以長(zhǎng)春花中提取的長(zhǎng)春堿或者文多靈與長(zhǎng)春質(zhì)堿等為原料，經(jīng)過(guò)化學(xué)半合成獲得。長(zhǎng)春瑞濱抗癌活性高，抗瘤譜廣，經(jīng)國(guó)外臨床研究，單藥或聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤等，已顯示突出的療效。

夏德生于2003年在公開(kāi)號(hào)CN1552715、名稱為“長(zhǎng)春瑞濱合成中間體脫水長(zhǎng)春堿的制備方法”；包俊敏于2003年在公開(kāi)號(hào)CN1552716、名稱為“合成長(zhǎng)春瑞濱的方法”；以及Potier?1981在US4305875的“Processfor?synthesizing?vinblastine?and?leurosidine”；Magnus在1993US5220016的“Synthesis?of?navelbine?analogs”提出合成制備長(zhǎng)春瑞濱的方法，但這些方法基本上都是反復(fù)多次過(guò)硅膠柱或氧化鋁柱技術(shù)再結(jié)合重結(jié)晶，使產(chǎn)品品質(zhì)達(dá)到要求。反復(fù)多次過(guò)柱耗時(shí)、耗大量有機(jī)溶劑，引起環(huán)境污染；同時(shí)因硅膠或氧化鋁的吸附能力較強(qiáng)，目標(biāo)產(chǎn)物易發(fā)生不可逆吸附，因而收率較低；填裝好的硅膠柱一般很難重復(fù)使用，反復(fù)填柱不僅增加了工人的勞動(dòng)強(qiáng)度，原材料成本也相應(yīng)較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種長(zhǎng)春瑞濱的分離提純方法，解決現(xiàn)有方法成本高、分離效率低的問(wèn)題，用于較大規(guī)模的精制長(zhǎng)春瑞濱。

本發(fā)明的一種長(zhǎng)春瑞濱的分離提純方法，包括：

(1)硅膠干柱分離步驟；將化學(xué)半合成的長(zhǎng)春瑞濱粗品濕法上樣于硅膠干柱上，長(zhǎng)春瑞濱粗品與硅膠的質(zhì)量比為1/80～1/300，在常壓下利用壓力差以展開(kāi)劑下行展開(kāi)，獲得長(zhǎng)春瑞濱干柱色譜中度分離品；展開(kāi)劑為甲醇與正己烷的混合液或者甲醇與二氯甲烷的混合液；

(2)反相層析精制步驟；對(duì)中度分離品以C₁₈填料為固定相，以甲醇與水的混合液為流動(dòng)相，進(jìn)行中低壓反相層析；

(3)結(jié)晶步驟；對(duì)反相層析的正組分減壓蒸餾至干，加入濃度為60％～80％的甲醇，冷凍結(jié)晶獲得98.5％的精制長(zhǎng)春瑞濱，達(dá)到醫(yī)藥原料藥要求。

所述的分離提純方法，其特征在于，所述硅膠干柱分離步驟中：

所述硅膠干柱為填裝有硅膠基填料、高徑比5∶1～20∶1的裝置，硅膠基填料由硅膠和硅藻土組成，硅藻土與硅膠的質(zhì)量百分比為10％～20％；硅膠粒徑為30μm～80μm，硅膠活性為II～I(xiàn)II級(jí)；

所述硅膠干柱的填裝過(guò)程為：將硅膠基填料與等體積的有機(jī)溶劑混合成為懸濁液，倒入塞有玻璃棉和兩通活塞的空心PVC柱，硅膠基填料不斷沉積，溶劑經(jīng)過(guò)玻璃棉流出，控制溶劑的流出速度，使硅膠基填料表面始終被溶劑覆蓋，直到填裝到所需要高度；所述有機(jī)溶劑為正己烷、石油醚、正戊烷中的一種。

所述的分離提純方法，其特征在于，所述硅膠干柱分離步驟中：

所述展開(kāi)劑的體積比為：甲醇∶正己烷＝90∶10～98∶2，或者甲醇∶二氯甲烷＝80∶20～95∶5；

所述下行展開(kāi)的過(guò)程為：將展開(kāi)劑從硅膠干柱頂加入，在常壓下利用壓力差下行展開(kāi)，當(dāng)展開(kāi)劑流至硅膠干柱底部時(shí)，停止加入展開(kāi)劑；將富含長(zhǎng)春瑞濱的硅膠干柱段切割刮出，用100％三氯甲烷于搖床上振蕩洗脫10～20分鐘，重復(fù)洗脫2～3次，將所獲的三氯甲烷溶液于30℃～50℃減壓蒸干，回收溶劑，殘?jiān)礊橹卸确蛛x品；所述富含長(zhǎng)春瑞濱的硅膠干柱段是參照相同展開(kāi)劑條件下硅膠薄層實(shí)驗(yàn)得到的長(zhǎng)春瑞濱的比移值R_f確定。

所述的分離提純方法，其特征在于，所述反相層析精制步驟中：

固定相為C₁₈填料，粒徑為20～50μm，填裝成高徑比為20∶1～60∶1的層析柱；

所述流動(dòng)相中甲醇與水的體積比為60∶40～90∶10；

所述中低壓反相層析過(guò)程為：將所述中度分離品從層析柱頂加入，中度分離品中所含長(zhǎng)春瑞濱的質(zhì)量與C₁₈填料的質(zhì)量比為0.01～0.02∶1；層析柱壓力為5～40bar；所述流動(dòng)相流速為2～10ml/min，用分部收集器收集液，硅膠薄層檢測(cè)洗脫流分，將富含長(zhǎng)春瑞濱的流分合并成為反相層析的正組分。

所述的分離提純方法，其特征在于，所述結(jié)晶步驟過(guò)程為：