[發(fā)明專(zhuān)利]5－環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810047026.6
• 申請(qǐng)日: 2008-03-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101255136A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡先明;朱齊鳳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D233/74
• 分類(lèi)號(hào): C07D233/74;C07C275/16;A61K31/4184;A61P25/08
• 代理公司: 武漢天力專(zhuān)利事務(wù)所
• 代理人: 程祥;馮衛(wèi)平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用以及5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物的中間體N’-取代脲基環(huán)丙烷。

背景技術(shù)

乙內(nèi)酰脲(hydantoin)又稱(chēng)海因，脲基乙內(nèi)酰胺，化學(xué)名2，4-咪唑二酮，是一種含有脲單元的五元雜環(huán)化合物。乙內(nèi)酰脲自1861年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直吸引了人們的廣泛關(guān)注。有些乙內(nèi)酰脲衍生物具有獨(dú)特的藥理活性，在醫(yī)藥方面有廣泛的應(yīng)用。其中，一種具有代表性的是苯妥英鈉，化學(xué)名5-乙基-5-苯基乙內(nèi)酰脲，它是治療癲癇的常見(jiàn)藥物。但是，臨床發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用苯妥英鈉可引起牙齦增生，副作用大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述制備方法不僅簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高，制得的5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物可用于治療抗驚厥發(fā)作。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：

式中R₁為氫、烷基、苯基或取代的苯基。

上述R₁為氫、甲基、異丙基、丁基、1-羥甲基丙基、芐基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3，5-二氯苯基或4-硝基苯基。

N’-取代脲基環(huán)丙烷，其結(jié)構(gòu)式為：

式中R₁、R₂分別選自氫、烷基、苯基或取代的苯基。

上述R₁、R₂分別選自氫、甲基、異丙基、丁基、1-羥甲基丙基、芐基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3，5-二氯苯基、4-甲氧羰基苯基或4-硝基苯基，即N’-取代脲基環(huán)丙烷為：

2，2-二甲基-1-脲基環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(3-甲基脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(3-異丙基脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(3-丁基脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-[3-(1-羥甲基丙基)脲基]環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(3-芐基脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(3-苯基脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-[3-(4-甲基苯基)脲基]環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-[3-(4-氟苯基)脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-[3-(3’，5’-二氯苯基)脲基]環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-[3-(4-甲氧羰基苯基)脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-[3-(4-硝基苯基)脲基]環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(3-甲基-3-苯基脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯或2，2-二甲基-1-(3，3-二異丙基脲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯等。

本發(fā)明還提供了上述5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物的制備方法，將1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯(ClCOOEt)在0℃～-20℃反應(yīng)20～30分鐘后，在疊氮化鈉(NaN₃)作用下生成1-酰基疊氮-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯；1-酰基疊氮-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯在35-110℃下經(jīng)Curtius重排生成對(duì)應(yīng)的異氰酸酯，異氰酸酯與伯胺、仲胺或氨水反應(yīng)得到權(quán)利要求3所述N’-取代脲基環(huán)丙烷，然后在堿性條件下N’-取代脲基環(huán)丙烷關(guān)環(huán)生成權(quán)利要求1或2所述5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物。

上述1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1∶1～3。

上述NaN₃的用量為1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯摩爾量的1～4倍。

上述5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物在制備治療驚厥發(fā)作藥物中的應(yīng)用。

反應(yīng)式如下：

本發(fā)明具有制備方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高，而且能容易地制備5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物。

本發(fā)明采用最大電驚厥(MES?test)和戊四唑誘發(fā)驚厥(scPTZ?test)兩種經(jīng)典的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)合成的新化合物進(jìn)行小鼠抗驚厥活性研究，結(jié)果表明5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物4均顯示對(duì)MES的保護(hù)作用，其中化合物4b，4d和4e比對(duì)照藥苯妥英鈉有更好的抗驚厥活性，化合物4g和4j與苯妥英鈉的抗驚厥活性相當(dāng)；化合物4b，4d，4e，4g對(duì)scPTZ的保護(hù)作用與標(biāo)準(zhǔn)藥物丙戊酸鈉相比，活性減弱，而化合物4j與標(biāo)準(zhǔn)藥物丙戊酸鈉相比，活性相當(dāng)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案和應(yīng)用作進(jìn)一步說(shuō)明：