[發明專利]特異性針對CYP2J2的小分子抗腫瘤藥物制備方法及藥學用途

無效

• 申請號: 200810046733.3
• 申請日: 2008-01-21
• 公開（公告）號: CN101219142A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 汪道文;李桂玲;陳琛;杜金奎;關若飛;魏欣
• 申請（專利權）人: 汪道文;李桂玲;陳琛
• 主分類號: A61K31/452
• 分類號: A61K31/452;A61P35/00;C07D211/22
• 代理公司: 武漢開元專利代理有限責任公司
• 代理人: 王和平

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物和生物化學試劑，具體來說是一種針對CYP2J2的小分子抗腫瘤藥物的合成方法和藥學用途。

背景技術

在本發明提出之前，一些醫學專家和發明者都在探尋治療腫瘤的途徑、方式和方法，針對腫瘤的治療方案和方法也在不斷地改進。目前最具有發展前景的治療方法當屬分子靶向治療，針對在腫瘤發生發展過程中起重要作用的分子，抑制其作用，阻斷下游信號通路，從而抑制腫瘤的生長、侵襲和促進腫瘤凋亡。由于在分子水平控制腫瘤的生長，特異性好，因而副作用少。目前，世界各國正在不斷開發抗腫瘤小分子藥物，并有一些小分子藥物已經進入臨床實驗階段。

花生四烯酸(arachidonic?acid，AA)是生物體內最豐富的物質之一，主要結合于細胞膜內側脂肪酸上，當受到脂解激素刺激時，經磷脂酶A₂水解釋放到胞漿中。AA經環氧化酶和脂氧化酶代謝的途徑早已被廣泛研究和認識。20年前人們發現AA的第三條代謝途徑，即AA細胞色素P450(Cytochrome?P450，CYP)代謝途徑，然而它在生物體內，尤其是在人體中的生物學及病理生理學意義還遠未被認識和闡明。AA-CYP表氧化酶代謝途徑能將花生四烯酸代謝成4種不同的環氧化二十碳三烯甘油酸(Epoxyeicosatrienoic?Acids，EETs)(5，6-，8，9-，11，12-，14，15-EETs)。CYP表氧化酶包括2C和2J兩類，已有研究顯示，2C在生物體內廣泛分布，尤其在肝臟中表達最豐富，在血管中亦存在表達。目前已發現2J的6個克隆，其中在人類僅發現了2J2，其在心臟和血管內皮細胞表達最豐富。

中外學者已有研究發現EETs在調節心血管系統穩態中發揮著重要作用，EETs可以通過激活鈣離子敏感的鉀通道，使平滑肌細胞處于超極化狀態而擴張血管調節血壓，還參與調節炎癥、細胞增殖、細胞遷移、細胞凋亡、血小板聚集和保護內皮細胞。

不久前，蔣建剛等人報道某些腫瘤中有細胞色素P450(CYP2J2)的表達，并且CYP2J2的表達程度與腫瘤的惡性程度相關，CYP2J2可能是腫瘤發生發展過程中的的一個新的標志物(Cancer?Res?2005；65：4707-4715)。他們同時發現CYP表氧化酶能非常顯著地促進腫瘤增殖。最近，有報道CYP2J2及其花生四烯酸代謝產物EETs在促進腫瘤的惡性增殖、游走運動、與細胞外基質的粘附等多個環節中發揮作用，最終促進惡性腫瘤轉移，并且還可能通過上調轉移相關基因的表達、下調轉移抑制基因的表達來促進惡性腫瘤轉移。(Cancer?Res?2007；67：6665-6674)。在此之前，還有報道CYP2J2和EETs能明顯促進血管內皮細胞增殖、移行和新生血管形成，這也將促進腫瘤的增殖和轉移(J?Pharmacol?ExpTher?2005；314：522-532)。這些發現提示CYP2J2可能成為腫瘤的基因治療和藥物治療的新靶點。

另外，從化學合成角度來看，利用人工合成EETs的拮抗劑或表氧化物水解酶作為抗腫瘤藥物，其合成路線繁瑣，反應條件苛刻，而且產率低、費用太高。為此，我們一直在尋找易合成、費用低的EETs的拮抗劑或表氧化物水解酶的替代產品。根據CYP2J2的生物學特點，我們發現原來用于治療精神疾病的一些藥物，對于CYP2J2具有一定的抑制作用。為了提高療效，發明者深入研究了該藥物的構效關系，為合成特異性針對CYP2J2的抗腫瘤藥物提供了開發條件。

發明內容

針對現有技術的背景條件，本發明的第一個目的是提供特異性針對CYP2J2的小分子抗腫瘤藥物的合成方法；并且使這類小分子化合物具有抑制CYP2J2酶活性的作用從而達到抗腫瘤的目的；本發明的第二個目的是采用這類小分子化合物作為前藥，工具藥抑制劑的藥學用途。

為了實現本發明的目的，發明者精心篩選使用取代苯，4-丁酰氯，及α，α-二苯基哌啶甲醇現有藥物合成中間體，經過三步合成路線，得到了具有顯著抗癌作用的1-[4-取代苯基]-4-[4-(二苯基羥甲基)-哌啶基]-丁酮鹽酸鹽(取代苯為飽和與不飽和取代苯以及鹵苯等)。

本發明結構通式為：

1-[4-取代苯基]-4-[4-(二苯基羥甲基)-哌啶基]-丁酮鹽酸鹽

本發明產品為白色或灰白色粉末，溶于水、乙醇，幾乎不溶于乙醚。熔點為208℃-210℃。

本發明具體的合成路線：

R＝1～n個碳的烷、烯、炔以及鹵素等，其中n≥1。

本發明制備方法：